– Usada para LLA e linfoma linfoblástico, a asparaginase é uma enzima não específica ao ciclo celular produzida a partir da bactéria Escherichia coli ou Erwinia chrysanthemi que inibe a síntese de DNA, RNA e proteína hidrolisando a asparagina sérica em produtos não funcionais de ácido aspártico e amônia. A asparagina é um aminoácido essencial de que todas as células precisam para a síntese de proteínas. – A asparaginase essencialmente elimina toda a asparagina disponível na corrente sanguínea. Células saudáveis têm um mecanismo intracelular alternativo para a produção de asparagina; por isso, não são afetadas. Contudo, células leucêmicas não têm esse mecanismo interno; portanto, se não puderem obter asparagina da corrente sanguínea, não são capazes de produzir DNA. Sem produção de DNA, as células leucêmicas não podem se reproduzir e, portanto, morrem. – A PEG-asparaginase também é produzida a partir de bactérias E. coli , mas é revestida com um composto chamado polietilenoglicol (PEG) que reduz a imunogenicidade da enzima natural. A peguilação (ou PEGuilação) também permite que o medicamento permaneça por mais tempo na corrente sanguínea, o que significa que são necessárias menos doses. • Trióxido de arsênio: o trióxido de arsênio age enfraquecendo o gene PML-RARa , que bloqueia a maturação de promielócitos, resultando em leucemia promielocítica aguda (LPA). Com a perda do gene PML-RARa , a maturação não é mais bloqueada, e os mielócitos são capazes de maturar e se diferenciar. • Bleomicina: a bleomicina é um antibiótico singular que promove a quelação de ferro, cobalto, zinco, níquel ou cobre (mas principalmente ferro). A bleomicina se liga fortemente com o DNA, causando quebras de DNA de cadeia simples e dupla com uma reação de radical livre de ferro. A FUNÇÃO DA QUIMIOTERAPIA NO TRATAMENTO DO CÂNCER INFANTIL O uso de quimioterapia no tratamento do câncer infantil se baseia em sua eficácia contra doenças específicas e o resultado esperado de seu uso. A quimioterapia é usada em inúmeras maneiras diferentes. Para algumas doenças, a quimioterapia é a principal modalidade de tratamento eficaz. Por exemplo, leucemias e alguns linfomas respondem tão bem à quimioterapia isolada que os regimes de tratamento não incluem cirurgia ou radiação para o gerenciamento da doença primária. Para outros tumores, é usada cirurgia ou radiação em acréscimo à quimioterapia para tratar o tumor primário. A fundamentação para a seleção das modalidades e a ordem na qual são usadas depende das características do tumor. Além disso, três importantes conceitos fornecem a fundamentação científica para as estratégias de dosagem e cronograma da quimioterapia: • Métodos de entrega adjuvantes ou neoadjuvantes • Quimioterapia combinada • Intensidade da dose (Adamson et al., 2016). Métodos de entrega • A terapia multimodal envolve o uso de quimioterapia em combinação com outros tipos de terapia, como cirurgia, radiação, imunoterapia ou transplante de células-tronco. A sequência na qual as modalidades de tratamento são administradas depende do tipo e da extensão da doença a ser tratada. – A quimioterapia adjuvante é a quimioterapia que é administrada quando outra modalidade, como a cirurgia,
já foi usada para controlar o tumor primário. Com essa abordagem multimodal, o objetivo é remover a maior parte do tumor no início da terapia e, na sequência, usar quimioterapia sistêmica para evitar a recorrência, destruindo toda a doença microscópica remanescente e todas as possíveis micrometástases. A quimioterapia adjuvante é usada em pacientes que correm risco de relapso em locais metastáticos, apesar de receberem controle local (cirurgia ou radioterapia) para a doença primária. O tratamento padrão para o tumor de Wilms é um exemplo de quimioterapia adjuvante. – A quimioterapia neoadjuvante é a quimioterapia administrada antes da modalidade definitiva (ou seja, cirurgia ou radioterapia) contra o tumor primário. O objetivo da quimioterapia neoadjuvante é reduzir o tamanho do tumor e controlar micrometástases antes da cirurgia. Os tratamentos padrão para osteosarcoma e para sarcoma de Ewing são exemplos de quimioterapia neoadjuvante. É importante ressaltar que o tratamento padrão para esses dois tumores também inclui quimioterapia adjuvante após a realização da cirurgia. O modelo de Gompertz de crescimento tumoral fornece a fundamentação para o uso de quimioterapia adjuvante ou neoadjuvante no tratamento multimodal da doença. Inicialmente, quando os tumores são menores, eles crescem exponencialmente: com grandes números de células se dividindo ao mesmo tempo, a massa das células tumorais se duplica rapidamente. Esse crescimento rápido ocorre antes de o tumor ser clinicamente detectável. À medida que o tumor cresce, o suprimento de oxigênio e de nutrientes necessários se torna insuficiente, o que leva a um suprimento sanguíneo reduzido e a uma desaceleração do ciclo celular e da proliferação ( Figura 4.4 ). Nesse ponto, as células podem entrar na fase de repouso do ciclo (G 0 ), na qual elas morrem ou têm a oportunidade de reparar danos ao DNA. Como elas não estão se dividindo ativamente, nessa fase G 0 , as células não são afetadas pela maioria dos agentes quimioterapêuticos (Ettinger, Echtenkamp, Harley, Wills e McNeil, 2011). Portanto, a quimioterapia será mais eficaz contra um tumor quando administrada logo após o diagnóstico (neoadjuvante) ou logo após a cirurgia (adjuvante), em um momento no qual, teoricamente, o tumor é menor e mais proliferativo. Assim, um número maior de células malignas ficará mais suscetível aos efeitos da quimioterapia. À medida que a taxa de crescimento da massa se reduz e menos células proliferam, a quimioterapia adjuvante ou neoadjuvante se torna menos eficaz. A teoria também se corrobora entre ciclos de quimioterapia, quando células tumorais residuais podem ter a oportunidade de crescer novamente. Quanto maior o intervalo de tempo entre ciclos de quimioterapia, maior a chance de ocorrência de um novo crescimento do tumor (Ettinger et al., 2011). • A quimioterapia concomitante é a quimioterapia administrada em conjunto com uma modalidade adicional e durante o mesmo intervalo de tempo. A quimioterapia costuma ser administrada de forma concomitante à radioterapia. Diversos agentes quimioterapêuticos, incluindo cisplatina, 5-fluorouracil e gemcitabina, são conhecidos como sensibilizadores de radiação, pois ampliam os efeitos da radioterapia. • A quimioterapia de condicionamento envolve a administração de altas doses de quimioterapia antes do transplante de células-tronco. O objetivo da quimioterapia de condicionamento é erradicar a medula óssea do
60 Plano de Estudos de Quimioterapia e Bioterapia Pediátrica: Quarta Edição
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