atividade antitumor em cânceres pediátricos, como leucemia linfoblástica aguda (LLA), tumores sólidos e tumores do sistema nervoso central (SNC). Esses medicamentos afetam os microtúbulos, que são necessários para mitose, transporte celular, manutenção do formato da célula e sinalização da célula ( Figura 4.3 ). • Alcaloides da vinca: vimblastina, vincristina, vinorelbina. Esses medicamentos são derivados de material vegetal de ocorrência natural ou fabricados a partir de compostos originalmente extraídos de plantas. Alcaloides da vinca são os inibidores de tubulina tradicionais. Eles são agentes desestabilizantes de microtúbulos e são ativos nas fases G 2 e M do ciclo celular. Alcaloides da vinca também podem ter algum efeito sobre as células nas fases G 0 , G 1 e S. • Taxinas: paclitaxel, docetaxel. As taxinas são derivados vegetais que se ligam a microtúbulos e inibem a desmontagem microtubular que é necessária para a conclusão da mitose e o funcionamento celular normal. A interrupção do ciclo celular ocorre nas fases G 2 e M, causando morte celular por apoptose. Agentes diversos Agentes quimioterapêuticos que não se encaixam em uma classificação específica são chamados de agentes diversos. • Corticosteroides: prednisona, prednisolona, dexametasona – Função significativa no tratamento de LLA, linfoma não Hodgkin (LNH), linfoma de Hodgkin, histiocitose e tumores cerebrais. Corticosteroides também podem ser usados para cuidados de apoio dos efeitos colaterais do tratamento para o câncer, como hipercalemia, pressão intracraniana elevada, anorexia e náusea ou vômitos. – Para leucemia e linfoma, corticosteroides têm ação lítica direta sobre a linha celular linfoide. Corticosteroides parecem penetrar passivamente na célula e se ligar com macromoléculas no citoplasma da célula. Esse complexo penetra no núcleo da célula, liga-se ao DNA e modifica o processo de transcrição, induzindo a apoptose por ligação com receptores glucocorticoides intracelulares. É necessária exposição contínua a esteroides, durante horas até dias, para causar apoptose nas linhas celulares linfoides em pacientes com LLA. • Asparaginases: asparaginase de Erwinia , asparaginase peguilada (PEG-asparaginase)
Inibidores de topoisomerase Inibidores de topoisomerase são uma classe de medicamentos que interferem na ação de enzimas topoisomerase (topoisomerase I e II), que controlam alterações na estrutura do DNA, causando quebras e bloqueando a ligação de cadeias desorganizadas de DNA durante o ciclo celular, o que leva à apoptose e à morte celular. Inibidores de topoisomerase podem ser agentes específicos ao ciclo celular ou não específicos ao ciclo celular (consulte a Tabela 4.1 e a Tabela 4.2). • Camptotecinas: topotecano e irinotecano. Esses medicamentos geram quebras na cadeia de DNA ligando o DNA e a topoisomerase I.
• Epipodofilotoxinas: etoposido e teniposido. Esses medicamentos exercem seu efeito antitumor pela
estabilização dos intermediários covalentes entre DNA e topoisomerase II, levando a quebras de DNA de cadeia simples e cadeia dupla. • Antraciclinas: daunorrubicina, doxorrubicina e idarrubicina. Esses são agentes naturais sintetizados por uma variedade de espécies de bactérias e fungos. O mecanismo de ação inclui ligação de DNA covalente e formação de radicais livres. Eles inibem a topoisomerase II e evitam a religação das cadeias de DNA divididas. Radicais de oxigênio são gerados por antraciclinas e são convertidos em peróxido de hidrogênio e, por fim, em um radical hidroxila. O radical hidroxila ataca lipídios do DNA e da membrana celular. Embora a maioria dos tecidos normais e células tumorais tenha enzimas para remover a toxicidade do peróxido de hidrogênio, células musculares do coração não têm essa enzima, o que resulta em dano seletivo ao tecido cardíaco por parte das antraciclinas. • Outros inibidores de topoisomerase – Dactinomicina: intercâmbios entre bases de DNA. Quando a dactinomicina se liga ao DNA, ela causa quebras de cadeia simples e dupla no DNA e também bloqueia a replicação e a transcrição. – Mitoxantrona: induz quebras de cadeia de DNA de topoisomerase II. Inibidores de tubulina Inibidores de tubulina, antes chamados de alcaloides vegetais, são uma classe de medicamentos que têm uma ampla gama de
Figura 4.3. Mecanismo de ação de inibidores de tubulina
De Simon Caulton, 14 de agosto de 2013, Wikimedia Commons. https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Microtubules_and_alkaloids.png .
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Capítulo 4. Quimioterapia: Princípios e Agentes
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