químicos submetidos a estudos de toxicologia pré-clínica serão selecionados para ensaios clínicos (U.S. Food and Drug Administration [FDA], 2015). ENSAIOS CLÍNICOS Ensaios clínicos terapêuticos são experimentos para determinar o valor dos tratamentos; geralmente são realizados reunindo-se dados sob condições controladas e, em seguida, realizando-se análises estatísticas para avaliar os resultados, inclusive a possibilidade de erro. Os ensaios clínicos são objetivos e rigorosos e usam dados empíricos de maneira organizada. Os pesquisadores usam ensaios clínicos para testar hipóteses sobre o efeito de uma intervenção específica em uma ou mais doenças específicas. Os ensaios clínicos terapêuticos envolvem quatro fases de pesquisa ( Tabela 3.5 ). Ensaios clínicos de Fase I O objetivo principal dos ensaios clínicos de Fase I é determinar a segurança. Isso é feito determinando-se a dose máxima tolerada de um medicamento ou combinação de medicamentos experimentais usando um cronograma de administração recomendado e identificando toxicidades limitantes da dose. Os pacientes que costumam ser selecionados para participar desses ensaios são aqueles com doença em estado avançado e para os quais as terapias padrão foram malsucedidas. O funcionamento adequado dos órgãos é essencial, porque as toxicidades relacionadas às terapias serão avaliadas medindo-se o funcionamento dos órgãos. Os ensaios de Fase I são realizados com delineamentos simplistas e podem ser randomizados, usando voluntários saudáveis, ou não randomizados, usando pacientes voluntários (LeFebvre, 2014). Na oncologia pediátrica, a participação em estudos de Fase I geralmente se limita às crianças que tiveram resposta inadequada ou progressão da doença com as terapias padrão. Os ensaios clínicos de Fase I costumam ser limitados a 20–100 participantes (FDA, 2016b). Os ensaios de Fase I começam com uma dose do medicamento em estudo baixa o suficiente para que não cause toxicidade grave. A dose é aumentada para os pacientes participantes subsequentes após um período de tempo suficiente para permitir a observação de efeitos tóxicos agudos nos pacientes tratados com doses mais baixas. Historicamente, a maioria dos estudos não inclui pacientes pediátricos até que a terapia seja comprovadamente segura em adultos (LeFebvre, 2014). No entanto, a ASCO e outras organizações emitiram fortes recomendações à indústria biofarmacêutica para instituir ensaios pediátricos de Fase I mais cedo, quando o medicamento oferece possíveis benefícios para cânceres na infância, em vez de adiar os ensaios pediátricos até que o medicamento passe por testes em adultos primeiro. A justificativa para o início precoce dos ensaios de Fase I em pediatria é que, diferentemente dos adultos com câncer, a maioria das crianças e adolescentes com câncer participa de ensaios clínicos; por isso, tornar os ensaios clínicos de Fase I mais prontamente disponíveis para essa população permitiria uma avaliação mais oportuna da efetividade de novos agentes para crianças e adolescentes (Weber et al., 2015). Um ensaio clínico de Fase I nem sempre é necessário no caso de terapias de combinação quando os agentes a serem usados em conjunto foram testados e estudados separadamente. Se o ensaio clínico de Fase I não for realizado nesse caso, é importante determinar a segurança da dose completa dos agentes de combinação na coorte inicial da Fase II do ensaio (Humphrey et al., 2011).
Pesquisa sobre câncer
HISTÓRICO O tratamento do câncer infantil está intimamente ligado à pesquisa clínica. A melhoria drástica nas taxas de sobrevida do câncer na infância nos últimos 70 anos se deve ao uso de ensaios clínicos para estabelecer regimes de tratamento eficazes e baseados em evidências. Mais de 60% das crianças diagnosticadas com câncer participam de ensaios clínicos (COG, s.d.). Os princípios que norteiam a pesquisa clínica devem ser baseados firmemente em padrões éticos sólidos. Em sua declaração de posicionamento sobre a supervisão da pesquisa clínica, a ASCO descreveu várias características da pesquisa sobre o câncer que criam desafios éticos únicos: 1. Todos os participantes do estudo têm uma doença potencialmente letal (não há voluntários saudáveis). 2. Os ensaios clínicos são incorporados ao processo de tratamento. 3. Como os estudos sobre o câncer são muito complexos, eles passam por análises científicas e éticas antes de poderem incluir pacientes. 4. Os ensaios de câncer geralmente são ensaios nacionais realizados em várias instituições; costumam ser patrocinados por grupos cooperativos financiados pelo National Cancer
Institute ou pela indústria farmacêutica, e a natureza experimental varia da Fase I à Fase IV (ASCO, 2003).
O apoio à pesquisa do câncer nos Estados Unidos começou em 1913, com a fundação da Sociedade Americana para o Controle do Câncer (ASCC, American Society for the Control of Cancer ). A sociedade garantiu a aprovação da Lei do National Cancer Institute, de 1937, que autorizou a criação do National Cancer Institute (NCI). O NCI auxilia na coordenação do trabalho de pesquisadores e profissionais de saúde para testar e desenvolver terapias contra o câncer. O NCI fornece financiamento para pesquisa sobre o câncer e treinamento para os investigadores. O NCI também fornece suporte tecnológico e de informática e coordena grandes quantidades de dados produzidos por todos os aspectos da pesquisa sobre câncer (NCI, 2015). O Developmental Therapeutics Program do NCI mantém um repositório de mais de 400 mil agentes químicos e biológicos pré-clínicos que foram triados quanto a atividade anticancerígena. Tradicionalmente, o processo de triagem pré- clínica para qualquer possível composto químico ou biológico envolvia o teste in vitro do agente contra 60 linhas de células tumorais humanas cultivadas em cultura de tecidos, com um algoritmo computadorizado usado para identificar agentes que demonstravam efeitos anticancerígenos (NCI, 2017). O processo selecionava até 1.000 agentes em potencial por mês. Nos últimos anos, visto que a genômica e a proteômica ampliaram nosso conhecimento sobre como as células cancerígenas funcionam no nível molecular e visto que as tecnologias se tornaram mais avançadas, a triagem agora começa com a identificação de novas vias ou mecanismos de ação e, em seguida, são triados compostos químicos ou biológicos que podem se encaixar em tal via (Burger e Fiebig, 2014). Quando um agente é identificado como promissor, ele avança para a próxima etapa da avaliação pré-clínica: os testes em animais. Apenas uma fração muito pequena desses compostos químicos e biológicos é selecionada para testes pré-clínicos. O objetivo dos estudos pré-clínicos é determinar uma dose inicial segura para humanos. Cerca de 5 dos 5.000 produtos
46 Plano de Estudos de Quimioterapia e Bioterapia Pediátrica: Quarta Edição
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