• Menor sensibilidade a sinalização de apoptose, um sistema dentro da célula que lhe diz para se autodestruir se componentes essenciais forem danificados ou se os controles estiverem desregulados (Housman et al., 2014). A resistência pode ser intrínseca ou adquirida. A resistência intrínseca ocorre quando células tumorais têm alguma característica inata que impede que o agente quimioterapêutico ou bioterapêutico funcione, mesmo na primeira dose. Esse tipo de resistência também é chamado de resistência primária. A resistência adquirida ocorre em decorrência da exposição repetida a agentes quimioterapêuticos ou bioterapêuticos ao longo do tempo, permitindo que células malignas desenvolvam mecanismos que evitem que agentes quimioterapêuticos ou bioterapêuticos funcionem, embora tenha ocorrido uma resposta inicial. Um importante exemplo de mecanismo de resistência a medicamento envolve uma proteína na superfície de membranas celulares que é responsável por bombear determinadas substâncias, incluindo muitos medicamentos, para fora da célula. Essa proteína é chamada de glicoproteína P e é encontrada na membrana celular de muitas células normais. Ela também é conhecida como gene de resistência multimedicamento e é encontrada nas membranas celulares de alguns tipos de câncer. Quando presente em grandes quantidades, a glicoproteína P pode bombear rapidamente uma grande quantidade de medicamento para fora das células, tornando o medicamento ineficaz. Tentativas de superar esse tipo de resistência com a inibição da glicoproteína P com outras classes de medicamentos, como bloqueadores de canal de cálcio, ciclosporinas, antibióticos e esteroides, podem ser um fator crucial em futuros estudos terapêuticos. Entre outras estratégias para superar a resistência estão o uso de temozolomida em combinação com O 6 -benzilguanina. A temozolomida é o agente antineoplásico, e a O 6 -benzilguanina é um agente que inibe a proteína de reparo de DNA para superar a resistência. MEDIÇÃO DA RESPOSTA Resposta objetiva A resposta objetiva ao tratamento é determinada por uma medida quantitativa do tumor ou malignidade, como exame físico, exame cirúrgico, estudos de imagem (TC, MRI, PET- TC), marcadores séricos de tumor e biópsia. Em geral, as investigações diagnósticas envolvidas na identificação da doença original, como biópsia da medula óssea ou avaliações radiográficas, são os mesmos estudos usados para avaliar a resposta ao tratamento. Cada protocolo terapêutico tem critérios específicos para quando e como medir a resposta. A resposta objetiva para tumores sólidos costuma ser classificada nas seguintes categorias (LeFebvre e Stiver, 2014): • A resposta completa é a ausência de todos os sinais e sintomas de tumor usando critérios de medição. • A resposta parcial é definida como redução na carga tumoral sem o desenvolvimento de um novo tumor. Cada protocolo de tratamento define critérios específicos para a quantidade de redução que se qualifica como resposta parcial. • A doença estável é definida como nenhuma alteração significativa no tamanho do tumor primário ou metastático. • A doença progressiva é definida como um aumento no tamanho do tumor existente ou o surgimento de nova doença. Cada protocolo de tratamento define critérios específicos para a quantidade de aumento que se qualifica como progressão.
Tabela 2.12. Diferenciação do tumor Grau X Grau do tumor incapaz de ser avaliado Grau 1
Bem-diferenciado; parece idêntico ao órgão ou estrutura de origem
Grau 2 Grau 3
Moderadamente diferenciado
Maldiferenciado; pouca semelhança com o órgão ou estrutura de origem Não diferenciado; nenhuma semelhança entre o órgão ou estrutura de origem e o tumor
Grau 4
genéticas deixam as células malignas mais sensíveis a agentes quimioterapêuticos, ao passo que outras mutações genéticas fazem com que as células sejam mais resistentes a agentes quimioterapêuticos. Por exemplo, sabe-se que pacientes com leucemia linfoblástica aguda (LLA) que têm uma mutação no gene ETV6/RUNX1 reagem muito bem ao tratamento padrão para leucemia. Contudo, sabe-se que pacientes com LLA que têm uma mutação no gene BCR/ABL precisam de terapia mais intensiva para manter uma resposta de longo prazo. Atividade celular tumoral A atividade de proliferação das células malignas ou massa de células pode afetar a resposta da doença. Células tumorais que se dividem rapidamente são mais sensíveis a agentes quimioterapêuticos. Neuroblastoma, linfoma de Burkitt e leucemias agudas são exemplos de malignidades nas quais as células se dividem rapidamente. Por sua vez, algumas células tumorais que se dividem menos frequentemente são menos suscetíveis a agentes quimioterapêuticos. Entre os exemplos de malignidades com atividade de proliferação mais lenta estão linfoma de Hodgkin e osteossarcoma. Em alguns tumores, como neuroblastoma, o índice mitótico é usado para descrever o percentual de células que estão se dividindo ativamente. Geralmente, um alto índice mitótico indica um processo maligno mais agressivo que pode responder inicialmente à quimioterapia, pois as células estão muito ativas; mas, ao longo do tempo, essas células podem desenvolver resistência ao tratamento. Carga tumoral e extensão da doença A quantidade de tumor presente é conhecida como carga tumoral. Quando um tumor é maior e mais alastrado, é necessário mais tratamento para erradicá-lo. Por exemplo, um tumor de Wilms de estágio I é eficazmente tratado apenas com cirurgia. Contudo, quando um tumor de Wilms está metastático (estágio III ou IV), é necessário um tratamento multimodal, incluindo cirurgia, quimioterapia e radioterapia. Resistência Os tumores podem ser resistentes a agentes quimioterapêuticos e bioterapêuticos. Entre os mecanismos de resistência estão: • Menor absorção do medicamento pela célula. • Maior difusão do medicamento para fora da célula em decorrência de alterações na membrana celular. • Destoxificação metabólica do medicamento. • Maior reparo de DNA. • Alterações no receptor do medicamento ou nos locais-alvo. Adaptado de “Overview of Cancer and Cancer Treatment”, por K. B. Lefebvre e W. Stiver, 2014, Chemotherapy and Biotherapy Guidelines and Recommendations for Practice , ed. M. Polovich, M. Olsen e K. B. LeFebvre, (4ª ed., p. 2). Pittsburgh, PA: Oncology Nursing Society.
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Capítulo 2. Visão Geral do Câncer
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