Tabela 2.8. Diferenças fisiológicas em crianças que podem influenciar a disposição ao medicamento
Valor no nascimento (em comparação com valores adultos e relativo à área de superfície corporal [ASC] ou ao peso)
Idade na qual valores adultos são atingidos (em relação à ASC ou ao peso)
Efeito sobre disposição ao medicamento (até a criança atingir idade em que valores adultos são adequados)
Órgão ou área
Rim Tamanho
↑
Fluxo sanguíneo renal Filtragem glomerular
↓ ↓ ↓
1 ano
↓ Excreção renal ↓ Excreção renal ↓ Secreção tubular
6 meses a 1 ano
Função tubular
1 ano
Fígado Tamanho
↑
Enzimas metabolizadoras de medicamento Fase I (oxidação, hidrólise, redução, desmetilação) Enzimas metabolizadoras de medicamento Fase II (conjugação, acetilação, desmetilação)
↓
Variável (enzimas oxidantes aumentam rapidamente após o nascimento) ↑ Atividade em crianças pequenas
↓ Clearance metabólico ↑ Clearance metabólico
↑ Sulfurização ↓ Outras enzimas
Variável (6 meses para glucuronidação)
↓ Clearance metabólico
Excreção biliar
↓
6 meses
↓ Excreção biliar
Gastrointestinal Secreção de ácido
↓
3 meses
Alteração na absorção e estabilidade do medicamento
Motilidade
↓
6–8 meses ↑ Tempo de trânsito em crianças pequenas
Absorção retardada Absorção mais rápida
Composição corporal Volume sanguíneo
↑
Adolescência
Fluido extracelular Água corporal total
↑ ↑ ↓
48 meses 4 meses
↑ Volume de distribuição ↓ Volume de distribuição ↓ Volume de distribuição de medicamentos lipofílicos ↑ Volume de distribuição de medicamentos lipofílicos ↑ Volume de distribuição de medicamentos intratecais
Gordura
Adolescência
↑ 4–12 meses
Volume do fluido cefalorraquidiano ↑
3 anos
Ligação de proteínas ↑ Níveis de medicamento livre Adaptado da Tabela 10.2 em “General Principles of Chemotherapy”, por P. C Adamson, S. M. Blaney, R. Bagatell, J. M. Skolnik e F. M. Balis, 2016, em Principles and Practice of Pediatric Oncology , ed. A. Pizzo e D. G. Poplack (7ª ed., pp. 239–315). Filadélfia, PA: Wolters Kluwer. ↓ 1 ano
O gene CYP2D6 codifica para a enzima CYP2D6, que, entre outros processos, metaboliza a codeína para produzir o produto ativo, a morfina. Tipicamente, as pessoas teriam dois alelos normalmente funcionais do gene; porém, já houve relatos de variações nos genomas que mostram desde nenhum alelo funcional, até 13 cópias do gene. Como a produção da enzima é proporcional ao número de alelos funcionais, pessoas com menos de dois alelos funcionais metabolizarão a codeína mais lentamente, ou sequer a metabolizarão, resultando em pouco ou nenhum alívio da dor. Essas cópias extras do alelo metabolizarão a codeína mais rapidamente. Esse metabolismo mais acelerado pode resultar em uma maior ocorrência de efeitos colaterais, como depressão do SNC ou depressão respiratória, podendo ser potencialmente fatais. Há testes para o
gene CYP2D6 disponíveis para ajudar na avaliação dos possíveis riscos do uso da codeína em pacientes (Madadi et al., 2013). A enzima CYP2D6 também está envolvida no metabolismo de muitos antidepressivos, incluindo alguns inibidores seletivos de reabsorção de serotonina, inibidores de reabsorção de serotonina/norepinefrina e antidepressivos tricíclicos. A enzima CYP2D6 inativa muitos dos antagonistas do receptor 5-HT3, especialmente a ondansetrona, mas não a granisetrona. Assim, a presença de alelos de genes CYP2D6 variantes ou de cópias extras do gene pode justificar que esses medicamentos específicos sejam evitados (Andersen, Johnson e Patel, 2016). Quando uma proteína e seu gene correspondente são identificados como influenciadores da efetividade ou da toxicidade de uma medicação, são necessários mais estudos
26 Plano de Estudos de Quimioterapia e Bioterapia Pediátrica: Quarta Edição
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