medula óssea hipoplásica ou aplásica, redução nas contagens de glóbulos brancos e plaquetas e maior suscetibilidade a infecções. ENDÓCRINOS Estima-se que 50% dos sobreviventes de câncer infantil sofrem um efeito tardio no sistema endócrino ou reprodutor. Entre os efeitos endócrinos tardios estão retardo no crescimento, problemas de peso, diabetes, puberdade precoce ou retardada, disfunção gonadal, disfunção da tireoide e disfunção adrenal. Há maior probabilidade de endocrinopatias ocorrerem em pacientes que tenham recebido agentes alquilantes ou corticosteroides. Sabe-se também que agentes biológicos, especificamente os inibidores de tirosina quinase e inibidores de checkpoints imunológicos, causam endocrinopatias crônicas (Chemaitilly e Cohen, 2017). REPRODUTORES Agentes alquilantes podem afetar os sistemas reprodutores tanto masculino quanto feminino, levando a função hormonal anormal, puberdade retardada ou ausente, subfertilidade ou infertilidade. Meninas pré-pubescentes podem sofrer um atraso no desenvolvimento pubescente e no início da menstruação. Sobreviventes do sexo feminino podem sofrer de menopausa antecipada. Entre os fatores de risco relacionados a quimioterapia para disfunção ovariana estão idade mais avançada no momento do tratamento e uso de agentes alquilantes, especialmente ciclofosfamida, procarbazina e bussulfano. A quimioterapia acelera a taxa normal de esgotamento de óvulos do ovário. A reserva ovariana é diretamente proporcional à fertilidade; portanto, à medida que o número de óvulos disponíveis se reduz, o mesmo ocorre com a fertilidade. Em decorrência disso, os sobreviventes podem ter reserva ovariana suficiente para manter a fertilidade por alguns anos após o tratamento, mas podem vivenciar a menopausa em uma idade mais jovem (Levine, Kelvin, Quinn e Gracia, 2015). As dosagens mais altas de bussulfano e ciclofosfamida administradas como parte de regimes condicionadores de transplante costumam resultar em falência ovariana permanente. Em geral, os testículos são mais sensíveis a danos por quimioterapia do que os ovários. As células de Sertoli produtoras de células-germes são mais sensíveis do que as células de Leydig produtoras de testosterona. Consequentemente, a quimioterapia pode prejudicar a produção de esperma, mas não afetará a função endócrina gonadal (ou seja, testosterona). Contudo, a deficiência da espermatogênese pode ser reversível nos meses ou anos após a quimioterapia (Landier, Armenian e Bhatia, 2015). MUSCULOESQUELÉTICOS A quimioterapia pode afetar os ossos e as articulações. Osteopenia e osteoporose podem ocorrer com o uso prolongado de corticosteroides como prednisona e dexametasona, que reconhecidamente reduzem a densidade mineral óssea. A terapia com corticosteroide contribui para a perda óssea reduzindo a atividade dos osteoblastos, encurtando assim a vida útil dos osteoblastos e aumentando a reabsorção óssea. O metotrexato também está envolvido na perda óssea, pois pode inibir a proliferação de osteoblastos (Wilson e Ness, 2013). A necrose avascular, também chamada de osteonecrose, é uma complicação bem-conhecida do uso de corticosteroides. Ela afeta as articulações maiores, que suportam o peso, causando dor e mobilidade limitada, exigindo com frequência a reposição de articulações. Entre os fatores de risco estão idade
mais avançada, sexo feminino, alto índice de massa corporal e tratamento que tenha incluído dexametasona (Wilson, Gawade e Ness, 2015). NEOPLASMAS MALIGNOS SECUNDÁRIOS A quimioterapia, especialmente os agentes alquilantes e as epipodofilotoxinas, pode colocar os pacientes em maior risco de desenvolvimento de leucemia mielógena aguda e síndrome mielodisplásica (Landier et al., 2015). A doxorrubicina, um inibidor de topoisomerase II semelhante às epipodofilotoxinas, também já foi vinculada a leucemias secundárias. A ciclofosfamida e a ifosfamida já foram vinculadas ao desenvolvimento de câncer de bexiga. O risco de desenvolvimento de um segundo câncer pode estar relacionado não à dosagem, mas ao cronograma de administração e às terapias concomitantes. Referências Castellino, S., Muir, A., Shah, A., Shope, S., McMullen, K., Ruble, K., . . . Hudson, M. M. (2010). Hepato-biliary late effects in survivors of childhood and adolescent cancer: A report from the Children’s Oncology Group. Pediatric Blood and Cancer, 54(5), 663–669. doi:10.1002/pbc.22265 Chemaitilly, W. e Cohen, L. E. (2017). Diagnosis of endocrine disease: Endocrine late-effects of childhood cancer and its treatments. European Journal of Endocrinology, 176 (4), R183–R203. doi:10.1530/ EJE-17-0054 Children’s Oncology Group. (2018). Long-term follow-up guidelines for survivors of childhood, adolescent, and young adult cancers (versão 5.0). Extraído de: www.survivorshipguidelines.org Dietz, A. C., Chen, Y., Yasui, Y., Ness, K. K., Hagood, J. S., Chow, E. J., . . . Mulrooney, D. A. (2016). Risk and impact of pulmonary complications in survivors of childhood cancer: A report from the Childhood Cancer Survivor Study. Cancer, 122 (23), 3687–3696. doi:10.1002/cncr.30200 Edelmann, M. N., Ogg, R. J., Scoggins, M. A., Brinkman, T. M., Sabin, N. D., Pui, C.-H., . . . Krull, K. R. (2013). Dexamethasone exposure and memory function in adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia: A report from the SJLIFE cohort. Pediatric Blood and Cancer, 60 (11), 1778–1784. http://doi.org/10.1002/pbc.24644 Effinger, K. E., Migliorati, C. A., Hudson, M. M., McMullen, K. P., Kaste, S. C., Ruble, K., . . . Castellino, S. M. (2014). Oral and dental late effects in survivors of childhood cancer: A Children’s Oncology Group report. Supportive Care in Cancer, 22 (7), 2009–2019. doi:10.1007/ s00520-014-2260-x Franco, V. I. e Lipshultz, S. E. (2015). Cardiac complications in childhood cancer survivors treated with anthracyclines. Cardiology in the Young, 25 (suppl 2), 107–116. doi:10.1017/S1047951115000906 Hudson, M. M., Ness, K. K., Gurney, J. G., Mulrooney, D. A., Chemaitilly, W., Krull, K. K., . . . Robison, L. L. (2013). Clinical ascertainment of health outcomes among adults treated for childhood cancer: A report from the St. Jude Lifetime Cohort Study. Journal of the American Medical Association, 309(22), 2371–2381. doi:10.1001/ jama.2013.6296 Jacola, L. M., Krull, K. R., Pui, C.-H., Pei, D., Cheng, C., Reddick, W. E. e Conklin, H. M. (2016). Longitudinal assessment of neurocognitive outcomes in survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia treated on a contemporary chemotherapy protocol. Journal of Clinical Oncology, 34 (11), 1239–1247. doi:10.1200/JCO.2015.64.3205 Landier, W., Armenian, S. e Bhatia, S. (2015). Late effects of childhood cancer and its treatment. Pediatric Clinics of North America, 62 (1), 275–300. doi:10.1016/j.pcl.2014.09.017 Landier, W., Knight, K., Wong, F. L., Lee, J., Thomas, A., Kim, H., . . . Bhatia, S. (2014). Ototoxicity in children with high-risk
Capítulo 10. Efeitos tardios da quimioterapia e bioterapia 301
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