periféricas também podem persistir por anos após o tratamento. Em um estudo de sobreviventes de leucemia linfocítica aguda, foram identificados déficits sensoriais e motores, incluindo ausência de reflexos, alcance limitado de movimento no tornozelo e capacidade reduzida de detectar sensação de vibração. Além disso, sobreviventes do sexo feminino demonstraram problemas de longo prazo com equilíbrio. Entre os fatores de risco para neuropatias periféricas prolongadas estão vincristina (Ramchandren et al., 2009) e doses cumulativas de metotrexato intratecal (Ness et al., 2012). Neuropatias de longo prazo podem afetar a qualidade de vida devido à redução da atividade física. AUDITIVOS A quimioterapia pode causar perda de audição neurossensorial devido à destruição de células ciliadas sensoriais da cóclea e dano ao ouvido interno ou ao nervo auditivo. A perda de audição costuma ser diagnosticada pela primeira vez nas faixas de alta frequência e pode interferir no desenvolvimento da fala na criança pequena. A perda de audição pode ser progressiva e costuma ser irreversível. A perda de audição pode ter um grande impacto sobre a aquisição da linguagem, com significativas consequências no desempenho escolar e desenvolvimento psicossocial (Landier et al., 2014). Fatores de risco para perda de audição relacionada à quimioterapia são regimes de tratamento que incluem cisplatina ou carboplatina, idade no momento do tratamento, dosagem cumulativa recebida e uso concomitante de outros medicamentos ototóxicos (Whelan et al., 2011). A cisplatina é o agente quimioterapêutico mais ototóxico em uso atualmente, e pode ser mais ototóxico quando há presença de comprometimento renal. A perda de audição relacionada à cisplatina costuma ser bilateral e irreversível. A ifosfamida pode potencializar a ototoxicidade quando administrada antes da cisplatina. A carboplatina é menos ototóxica do que a cisplatina, mas também pode causar perda de audição quando administrada em doses mieloablativas (COG, 2018). VISUAIS A dosagem diária de longo prazo de corticosteroides está associada ao desenvolvimento de olhos secos ou catarata (Whelan et al., 2010; Wilson, Gawade e Ness, 2015). Os regimes atuais de quimioterapia exigem que esteroides sejam administrados em pulsos, e a catarata é uma ocorrência muito mais rara em decorrência disso. A catarata relacionada a esteroide é observada com maior frequência em sobreviventes mais velhos que foram tratados com protocolos do passado. CARDIOVASCULARES A quimioterapia com antraciclina, como doxorrubicina, daunorrubicina e idarrubicina, pode danificar os miócitos do coração e causar cardiomiopatia. A disfunção ventricular esquerda é frequentemente assintomática. A incidência de cardiomiopatia é relacionada à dose, com maior risco quando dosagens cumulativas de antraciclina são superiores a 250 mg/ m 2 (COG, 2018). Acredita-se que crianças mais jovens, meninas, crianças com síndrome de Down e crianças com doença cardíaca preexistente sejam mais sensíveis aos efeitos cardiotóxicos das antraciclinas. Também podem ocorrem cardiomiopatia de início tardio ou anomalias cardíacas subclínicas (Franco e Lipshultz, 2015).
PULMONARES Entre os efeitos pulmonares tardios relatados por sobreviventes estão tosse crônica, necessidade de oxigênio suplementar, pneumonia recorrente e fibrose pulmonar (Dietz et al., 2016). Os agentes alquilantes, especialmente as nitrosoureias carmustina e lomustina, ciclofosfamida de alta dose e bussulfano, foram associados a fibrose pulmonar de início tardio e disfunção pulmonar crônica entre sobreviventes de câncer infantil (Skinner, Kaplan e Nathan, 2013). Dosagens cumulativas de bleomicina superiores a 400 unidades/m 2 podem causar pneumonite intersticial que leva a fibrose pulmonar (espessamento das paredes pulmonares). A fibrose pulmonar costuma se desenvolver gradualmente. Situações que expõem o sobrevivente a maiores concentrações de oxigênio, como anestesia geral ou mergulho autônomo, podem agravar a fibrose pulmonar (COG, 2018). GASTROINTESTINAIS E HEPÁTICOS Fibrose e enterite são as anomalias patológicas mais comuns do trato gastrointestinal em sobreviventes de longo prazo do câncer. Fibrose e cirrose são as anomalias patológicas mais comuns do fígado em sobreviventes de longo prazo do câncer. Sobreviventes de leucemia ou transplante de células- tronco hematopoiéticas são os que têm maior risco de efeitos hepáticos tardios. A dactinomicina (também chamada de actinomicina D) e a doxorrubicina podem exacerbar os efeitos hepáticos. Embora as duas sejam normalmente excretadas pelo sistema biliar, sua toxicidade pode ser exagerada em um paciente que já tenha fibrose hepática. Antimetabólitos, como metotrexato, mercaptopurina e tioguanina, já foram associados a danos hepáticos crônicos. O dano hepático devido a lesões relacionadas ao medicamento pode levar a lesão hepática crônica ou retardada que se manifesta como fibrose hepática. Essa fibrose crônica, por sua vez, leva a cirrose, hipertensão portal ou carcinoma hepatocelular. Entre os sintomas estão hepatomegalia indolor, esplenomegalia e trombocitopenia crônica. A mercaptopurina e a tioguanina já foram associadas à síndrome obstrutiva senoidal (anteriormente chamada de doença veno-oclusiva), que pode levar a dano hepático permanente (Castellino et al., 2010). RENAIS E URINÁRIOS Os efeitos geniturinários tardios envolvem principalmente os rins e a bexiga, mas podem incluir dano aos ureteres. Sobreviventes de tumores renais que tenham passado por nefrectomia podem sofrer de redução na função glomerular no rim remanescente. Se ocorrer dano aos rins ou à bexiga durante o tratamento, ele pode melhorar ou persistir sem alterações em anos posteriores. A cisplatina, a ifosfamida e, em menor grau, a carboplatina são os agentes quimioterapêuticos mais comumente associados a complicações renais de longo prazo (O’Sullivan, 2017). A cisplatina danifica os túbulos e glomérulos renais, levando à perda de magnésio, cálcio e potássio. A ifosfamida também causa danos aos túbulos renais, levando à síndrome renal de Fanconi (hipofosfatemia, glicosúria, aminoacidúria). A cistite hemorrágica causada por ciclofosfamida e ifosfamida pode levar à fibrose da bexiga. O uso de mesna reduziu a incidência desses efeitos; contudo, ciclofosfamida e ifosfamida já foram vinculadas à toxicidade contínua do trato urinário (COG, 2018). HEMATOPOIÉTICOS A função comprometida da medula óssea secundária à quimioterapia mielossupressora é o principal efeito hematopoiético tardio. Entre os sintomas, podem estar
300 Plano de Estudos de Quimioterapia e Bioterapia Pediátrica: Quarta Edição
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