A DILI pode ser intrínseca ou idiossincrática. A lesão intrínseca é decorrente de medicamentos que causam danos ao fígado de qualquer pessoa quando administrados em doses elevadas. O acetaminofeno é um exemplo de medicamento que causa toxicidade hepática medicamentosa intrínseca. A lesão idiossincrática no fígado ocorre quando um medicamento age de maneira imprevisível devido a alterações em seu metabolismo ou na resposta imune (Leise, Poterucha e Talwalkar, 2014). Fisiopatologia O processo de metabolização de medicamentos pelo fígado envolve a família de enzimas do citocromo P450, responsável por decompor os medicamentos em metabólitos úteis. Os tipos de lesão hepática incluem: • Hepatocelular: os metabólitos de medicamentos danificam diretamente os hepatócitos; à medida que os hepatócitos são destruídos, eles liberam enzimas na corrente sanguínea; níveis elevados dessas enzimas, chamadas alanina transferase (ALT) e aspartato transferase (AST), geralmente são a primeira indicação de função hepática anormal. • Colestática: os metabólitos dos medicamentos causam danos aos ductos biliares; as elevações da fosfatase alcalina são anormais. • Mista (hepatocelular e colestática). • Idiossincrática. • Imunomediada: a droga estimula a ativação das células T e a liberação de citocinas, resultando em uma resposta imune-inflamatória. Sintomas Inicialmente, a DILI hepatocelular é assintomática e geralmente se caracteriza apenas por enzimas hepáticas elevadas. Os primeiros sintomas podem ser sutis, como anorexia, náusea, vômito e dispepsia. À medida que a disfunção hepática progride, os pacientes experimentam dor abdominal, sensibilidade no quadrante superior direito, fadiga, mal-estar, irritabilidade, letargia e artralgia. Os sintomas da DILI colestática incluem icterícia e coceira, urina âmbar-escuro, fezes cor de barro e esclera e conjuntiva amarelas. Desidratação, diarreia e perda de peso podem ocorrer devido à má absorção. Alguns sintomas associados à hepatotoxicidade podem ser evidentes após apenas algumas doses de quimioterapia, enquanto outros podem não ser evidentes até mais tarde. Os sintomas da DILI imunomediada incluem febre, erupção cutânea, eosinofilia e autoanticorpos. O início geralmente ocorre 1–6 semanas após a exposição ao medicamento. Se o medicamento agressor for novamente administrado, os sintomas ocorrerão rapidamente (Leise et al., 2014). Fatores de risco • Certos agentes quimioterapêuticos associados a uma incidência mais alta de hepatotoxicidade: asparaginase, carmustina, clofarabina, citarabina, dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, gencitabina, idarrubicina, irinotecano, lomustina, mercaptopurina, metotrexato, tioguanina, vimblastina e vincristina. • Agentes de bioterapia, como citocinas, imatinibe, interleucina-2, ipilimumabe, pazopanibe, rituximabe e sunitinibe. • Uso de certos suplementos de ervas ou dietéticos, como extratos de chá verde.
• Outros medicamentos: alguns tratamentos de suporte (p. ex., anticonvulsivantes, antimicrobianos, acetaminofeno e AINEs) podem contribuir para a toxicidade hepática. Uma lista abrangente de medicamentos e suplementos associados à toxicidade hepática está disponível em www.livertox.nih.gov. O site é atualizado frequentemente. • Doença hepática ou hepatite viral preexistente ou concomitante. • Diabetes mellitus, irradiação de abdômen ou fígado, administração intra-hepática de quimioterapia e ingestão de álcool. • Predisposição genética: mutações genéticas envolvendo a família de enzimas do citocromo P450 podem aumentar o risco de lesão hepática, pois essas enzimas são importantes para a atividade metabólica e de transporte do fígado; o UGT1A1 é outro gene importante no metabolismo da bilirrubina e, quando há mutações no UGT1A1 , os pacientes apresentam um risco aumentado de hepatotoxicidade para o irinotecano. • Pouca idade: o órgão imaturo de prematuros e lactentes pode metabolizar agentes quimioterapêuticos de maneira diferente quando comparado ao fígado de crianças com mais idade. • Cirurgia: o risco de DILI aumenta após a ressecção cirúrgica do fígado, seguida de quimioterapia ou irradiação. Tratamento médico O diagnóstico de DILI deve prever a exclusão metódica de outras possíveis causas de disfunção hepática, incluindo infecção, hepatite autoimune e doença hepática preexistente. Um detalhado histórico médico e exame físico deve ser combinado a uma revisão crítica dos exames laboratoriais. Nenhum exame isolado é capaz de definir o diagnóstico de DILI; no entanto, bioquímicas séricas, estudos de coagulação e níveis de enzimas hepáticas podem ajudar a delimitar o tipo de lesão ( Tabela 8.21 ). Exames de sangue devem ser realizados para descartar causas infecciosas (CMV; vírus Epstein- Barr; hepatites A, B ou C). Perfis de coagulação e albumina podem identificar etiologias de síntese proteica. Exames de imagem podem ser realizados para avaliar lesão isquêmica ou processo infeccioso. Uma biópsia hepática pode ser necessária se os exames de primeira linha forem inconclusivos. Após o diagnóstico de DILI, o tratamento tem por objetivo reduzir ou eliminar os agentes hepatotóxicos para diminuir os sintomas. A modificação do tratamento visa à normalização dos níveis de enzimas. Se um paciente apresentar náusea e vômito, fluidoterapia IV pode ser iniciada. A hiperbilirrubinemia pode ser tratada com ursodiol (Lisi, 2016). Possíveis complicações • Hepatite química não tratada, que pode levar a hepatite crônica ativa ou cirrose hepática. • Síndrome de obstrução sinusoidal (anteriormente conhecida como doença veno-oclusiva). Avaliações e intervenções de enfermagem Avaliações • Realizar avaliações físicas de rotina para monitorar icterícia, débito urinário e cor das fezes. • Avaliar sinais e sintomas de sangramento. • Avaliar a ocorrência de dor e coceira. • Avaliar a presença de urina laranja-escuro e fezes cor de barro. • Monitorar o peso.
254 Plano de Estudos de Quimioterapia e Bioterapia Pediátrica: Quarta Edição
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