matar células malignas via necrose é o objetivo de muitos tratamentos para o câncer (Ettinger et al., 2011). Cinética da célula tumoral A principal característica de uma célula cancerosa (maligna) é a divisão celular aberrante, ou a perda da capacidade de controlar a proliferação celular. Essa falta de controle pode ser causada por oncogenes, inibição de genes de reparo de DNA ou perda de um gene supressor de tumor. O efeito dessa perda de controle é demonstrado no ciclo celular de células cancerosas: células malignas seguem pelas fases do ciclo celular sem levar em consideração ciclinas de células normais e inibidores que regulam processos celulares. Proto-oncogenes regulam o crescimento e o reparo de células normais. Oncogenes são proto-oncogenes mutados que permitem a proliferação irrestrita da célula. A atividade dos oncogenes gera um sinal constante para que a célula siga continuamente pelo ciclo celular, fazendo com que as células cresçam descontroladamente. Entre os exemplos de oncogenes estão o oncogene MYCN (também chamado de N-myc ), associado ao neuroblastoma e glioblastoma, e o oncogene BCL2 , identificado em cânceres de mama, de pulmão e melanomas. O DNA está continuamente exposto a diversos efeitos mutagênicos tóxicos. Genes de reparo corrigem todos os erros genéticos que sejam detectados à medida que as células se duplicam antes da divisão celular. A perda ou dano em genes de reparo de DNA resulta no acúmulo de mutações dentro de célula. Células com dano extenso ou diversas mutações podem ser danificadas além da capacidade de correção de uma célula de reparo de DNA, resultando na produção de células cancerosas. Dois exemplos de genes de reparo de DNA são o BRCA1 e o BRCA2 . O dano nesses genes é associado ao câncer de mama (Cancer Information Support Network, 2013). Genes supressores de tumor mantêm o crescimento celular normal sob controle regulando a divisão celular, o reparo de DNA e a apoptose. Se esses genes forem danificados ou não estiverem presentes, faltam às células os sinais adequados de inibição do crescimento, e elas crescem descontroladamente. Normalmente, a proteína p53 evita que mutações sejam passadas a uma célula-filha, garantindo que células com DNA danificado não se dividam (Ettinger et al., 2011; Merkle, 2011). Quando a proteína p53 está defeituosa ou ausente, as mutações podem se acumular rapidamente. O gene p53, TP53 , é o gene supressor de tumor mais frequentemente mutado em cânceres. A perda de um gene supressor de tumor diferente, RB , está associada ao retinoblastoma. Heterogeneidade e resistência de tumores Células cancerosas não se desenvolvem a partir de uma única célula precursora e não devem ser consideradas uma coleção de células geneticamente idênticas. Uma característica específica do câncer é um aumento na instabilidade genética e nas taxas de mutação. Isso significa que as células malignas em divisão adquirem rapidamente alterações genéticas. Em decorrência disso, as células de um tumor são semelhantes, mas nem sempre idênticas. A variabilidade nas células cancerosas significa que nenhum agente quimioterapêutico individual será eficaz contra todas as células do tumor. As células que são sensíveis ao efeito do medicamento são mortas, mas as que são resistentes sobreviverão e continuarão se multiplicando. É possível que se desenvolva a resistência a agentes quimioterapêuticos individuais; é por isso que são combinados diversos agentes quimioterapêuticos para superar a resistência ao medicamento
e criar uma abrangência mais ampla contra células tumorosas naturalmente resistentes (Adamson et al., 2016).
Hematopoiese e resposta imunológica HEMATOPOIESE O sangue é composto por aproximadamente 45% de plasma e 55% de componentes de células sanguíneas. Um dos principais efeitos colaterais da quimioterapia é a interferência no processo normal de hematopoiese, ou produção de células sanguíneas. A hematopoiese normal no feto começa no saco vitelino, fígado e baço; porém, após o parto, ela ocorre principalmente na medula óssea. A medula óssea fica localizada nas cavidades de ossos, como o esterno, costelas e vértebras, e nas estruturas do quadril, pélvis e ombros. O desenvolvimento de células sanguíneas na medula óssea começa com uma célula primitiva chamada de célula- tronco hematopoiética. Células-tronco se desenvolvem na medula óssea e se tornam neutrófilos, monócitos, linfócitos, eritrócitos e plaquetas ( Figura 2.7 ). Células- tronco se diferenciam em variadas linhas de células sanguíneas (linfoide e mieloide) e proliferam na medula óssea em resposta a fatores de crescimento hematopoiético, ou fatores estimuladores de colônia. Diferentes fatores estimuladores de colônia são responsáveis pelo desenvolvimento de diferentes linhas de células sanguíneas (Sieff, Daley e Zon, 2015) ( Tabela 2.1 ). Precursores de linfócitos se originam de células-tronco da medula óssea e, em seguida, migram para outras áreas do corpo para amadurecer: as células T se desenvolvem no timo, e precursores de células B migram para linfonodos, baço e nodos do trato gastrointestinal ou respiratório. Os linfócitos e células-tronco são identificadas por proteínas de cluster de diferenciação (CD), também chamadas de marcadores superficiais. Células-tronco são identificadas pelo marcador CD34. Os marcadores comuns de células T são CD3, CD4, CD5, CD7 e CD8; alguns marcadores comuns de células B são CD10, CD19, CD20 e CD22. Células sanguíneas são perdidas de várias maneiras. Elas podem envelhecer e morrer (apoptose); podem ser destruídas por doença, medicamentos ou radiação; ou podem ser perdidas por sangramento. O processo normal de hematopoiese substituirá as células sanguíneas enquanto a medula óssea estiver saudável. A terapia para o câncer tem impacto direto sobre a hematopoiese. A quimioterapia e a radioterapia matam células que se dividem rapidamente, como células epidérmicas, células da medula óssea, o forro epitelial do trato gastrointestinal e a orofaringe. Dada sua acelerada taxa de produção, células-tronco hematopoiéticas são diretamente afetadas pela maioria dos agentes quimioterapêuticos, resultando em contagens reduzidas de células-tronco após a administração da terapia. O período de tempo após um curso de quimioterapia durante o qual as contagens sanguíneas do paciente ficam no ponto mais baixo é chamado de nadir. Os pacientes ficam em maior risco de complicações infecciosas durante o nadir. A radioterapia para cavidades ósseas que contenham maiores espaços de medula pode afetar a produção de células sanguíneas. RESPOSTA IMUNOLÓGICA O sistema imunológico protege o corpo de uma pessoa contra antígenos estranhos e ajuda a evitar infecções e doenças. Ele também desempenha um papel na prevenção de muitos
10 Plano de Estudos de Quimioterapia e Bioterapia Pediátrica: Quarta Edição
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