neurônios são células terminalmente diferenciadas); outras permanecem na G 0 por um longo período (p. ex., células B de memória, osteoblastos, osteoclastos, fibroblastos) até que sejam estimuladas a entrar novamente no ciclo celular, começando pela G 1 (Denny, Wechsler e Sakamoto, 2016). Algumas células passam pouco ou nenhum tempo na quiescência G 0 (p. ex., células epiteliais, células-tronco da medula óssea, células malignas). Na fase G 0 , a célula tem tempo para se diferenciar e desempenhar sua função celular programada. Na G 1 , ou a primeira fase lacunar, a célula cresce e produz mais ribossomos e proteínas, que são essenciais para a síntese de ácido ribonucleico (RNA) e para a produção de cromossomos. A duração dessa fase é altamente variável, e é a isso que se deve a variabilidade nos tempos de duplicação para diferentes tipos de célula. A G 1 se inicia no final da fase M e se encerra no início da síntese (a fase S). Durante a fase S, todos os 46 cromossomos, que contêm o DNA da célula, são replicados no núcleo da célula. Esse processo leva 12–15 horas. A G 2 , ou segunda fase lacunar, inicia-se no fim da fase S e se encerra no início da fase M. Durante essa fase, a forma relaxada e estendida do DNA, chamada de cromatina, é condensada para formar os conhecidos cromossomos em formato de bastão. A síntese de RNA e proteínas para a mitose ocorre durante essa fase. Há também crescimento celular enquanto a célula se prepara para dividir-se. A mitose, ou fase M, é o momento no qual a célula se divide fisicamente. Essa fase contém cinco períodos (prófase, metáfase, anáfase, telófase e citocinese), e todos são fundamentais para a divisão dos cromossomos replicados e para a produção de duas células-filhas ( Figura 2.5 ). A conclusão do ciclo celular ocorre com a formação de duas células-filhas, cada uma com seu próprio núcleo e cromossomos idênticos. Agora, essas células-filhas retornarão ao ciclo celular e se replicarão ou irão para a fase G 0 e se desenvolverão (ou seja, se diferenciarão) nas células específicas para as quais elas foram programadas (Muehlbauer, Shelburne e Shields, 2014).
Regulação do ciclo celular As células usam informações sobre seu próprio estado interno e indicações do ambiente à sua volta para determinar se seguem ou não para a próxima fase do ciclo. O progresso por cada fase do ciclo celular é rigorosamente controlado por um grupo de proteínas chamadas ciclinas e seus inibidores associados. As ciclinas são ativadas quando se ligam a enzimas chamadas de quinases dependentes de ciclina (CDKs). O complexo ciclina ativada-CDK atua como um acelerador para estimular a célula a seguir para a próxima fase do ciclo celular. Complexos ciclina- CDK específicos ficam ativos em cada fase do ciclo celular. Alguns inibidores de CDK bloqueiam a atuação dos complexos ciclina-CDK. Por exemplo, se houver dano ao DNA ou se faltar oxigênio ou nutrientes às celulas para propiciar o crescimento, inibidores de CDK impedem que a célula se replique (Ettinger, Echtenkamp, Harley, Wills e McNeil, 2011). Em conjunto com ciclinas e CDKs, o crescimento da célula é controlado por uma série de mecanismos internos chamados de checkpoints . Em cada checkpoint , a integridade da célula e de seu DNA é avaliada. Checkpoints ocorrem em pontos específicos do ciclo celular: G 1 , G 2 /M e metáfase ( Figura 2.6 ). Em células normais, se forem encontrados defeitos no DNA, a progressão pelo ciclo celular é interrompida até que os erros sejam solucionados. Erros que não possam ser solucionados resultam em morte celular, ou apoptose (Denny et al., 2016). Em células cancerosas, esses checkpoints podem estar defeituosos, o que resulta na proliferação descontrolada de células malignas (Hartwell e Kastan, 1994). Morte celular Cada célula normal tem um número limitado de divisões celulares que ela realizará. Esse número varia dependendo do tipo de célula. A morte celular pode ocorrer via apoptose ou necrose. A apoptose, morte natural da célula, é um processo coordenado. A célula recebe um sinal para apoptose, que leva a alterações nas características que, por fim, resultam na formação de “blebs” celulares e na remoção da célula apoptótica por fagócitos. Em contraste, a necrose resulta de uma agressão, como falta de suprimento sanguíneo, trauma físico ou terapias citotóxicas que levam à ruptura da membrana celular e ao derramamento do conteúdo da célula. Células malignas não têm um número finito de divisões celulares como têm as células normais. Elas perderam a capacidade de passar por apoptose, resultando em uma característica conhecida como imortalização. Essas células podem continuar se replicando e se dividindo indefinidamente. Induzir a apoptose em células malignas ou
Figura 2.5. Mitose
Figura 2.6. Checkpoints do ciclo celular
De Matthias M., 31 de maio de 2011, Wikimedia Commons, disponível em https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Mitosis_ schematic_diagram-en.svg.
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Capítulo 2. Visão Geral do Câncer
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