de agente único das décadas de 1940 e 1950 raramente eram curativas, devido à resistência ao medicamento ou à incapacidade de administrar os medicamentos em doses adequadas sem toxicidades devastadoras (Sullivan, 2014). Agentes contendo platina foram introduzidos na década de 1960. Na década de 1970, foi descoberto que a quimioterapia combinada melhorava as taxas de resposta e sobrevida sem afetar significativamente a toxicidade. Durante essa época, a quimioterapia intratecal foi adicionada à terapia para leucemia para profilaxia do sistema nervoso central (SNC), visando abordar a preocupação de que blastos leucêmicos poderiam sobreviver no líquido cefalorraquidiano (LCR) e se infiltrar na medula óssea (Adamson, Blaney, Bagatell, Skolnik e Balis, 2016; Sullivan, 2014). A Figura 2.1 mostra alguns dos principais marcos no desenvolvimento da oncologia e da oncologia pediátrica. Bioterapia e imunoterapia O conceito de bioterapia teve início na década de 1860, quando médicos da Alemanha relataram, pela primeira vez, a melhoria de alguns tumores sólidos em pacientes que sofriam de febres e infecção (Orange, Reuter e Hobohm, 2016). No final do século 19, o Dr. William Coley, um cirurgião ortopédico de Nova York, percebeu uma conexão entre infecção pós- operatória e a regressão da recorrência do tumor (Coley, 1933). Ele desenvolveu as “toxinas de Coley”, extratos de bactérias gram-positivas e gram-negativas, mortas por calor, que simulavam o sistema imunológico do corpo. Quando ele administrou as toxinas a seus pacientes, eles tiveram melhorias clínicas significativas em uma ampla variedade de tumores sólidos. As taxas de sobrevida de cinco anos foram relatadas como próximas a 40% (Orange et al., 2016). Por causa de sua
pesquisa, o Dr. Coley é conhecido como o pai da imunoterapia. Contudo, seus tratamentos eram de difícil padronização, e os efeitos colaterais costumavam ser significativos. Por esses motivos, as toxinas de Coley, e a imunoterapia em geral, não foram amplamente aceitas na época. Em vez disso, a atenção das pesquisas se concentrou no desenvolvimento de outras modalidades, como quimioterapia e radioterapia. No início da década de 1900, um físico alemão chamado Paul Ehrlich idealizou a terapia direcionada pela primeira vez, com seu conceito de projétil mágico, um medicamento que poderia ser desenvolvido para procurar e destruir células específicas, tornando-o eficaz contra um patógeno escolhido, mas inofensivo para outros tecidos (Heynick, 2009). Infelizmente, a teoria do projétil mágico do Dr. Ehrlich era de difícil aplicação no mundo clínico. Portanto, embora o conceito de bioterapia tenha nascido no início do século 20, muitas décadas se passariam até que os cientistas tivessem a tecnologia que lhes permitiria avançar nesse campo. A partir da década de 1950, uma série de descobertas a respeito da estrutura celular e da maneira como o sistema imunológico funciona criaram uma oportunidade de relançar os conceitos propostos pelo Dr. Coley e o Dr. Ehrlich. O rápido avanço de biotecnologias abriu a porta para uma explosão no interesse por pesquisa de bioterapia. • A teoria da vigilância imunológica, originalmente proposta na década de 1950, descreve um mecanismo pelo qual células tumorais expressam, em suas superfícies, antígenos tumorais anormais que podem ser reconhecidos e destruídos pelo sistema imunológico (Ribatti, 2017). Os pesquisadores estavam começando a entender como o câncer e o sistema imunológico interagem um com o outro.
Figura 2.1. Marcos da Oncologia Década de 1930 • A Lei Nacional do Câncer foi aprovada nos EUA em 1937, criando o National Cancer Institute (NCI). • Agentes alquilantes foram identificados como dotados de atividade antineoplásica. • A função dos cirurgiões pediátricos em equipes multidisciplinares de oncologia surgiu quando o interesse em controles locais de tumores se tornou um foco de tratamento. Década de 1940 • A mostarda hidrogenada, derivada do gás mostarda usado como arma química durante as duas grandes guerras mundiais, foi introduzida como terapia contra o câncer. Esse desenvolvimento é considerado o início da era moderna da quimioterapia para o câncer. • Em 1947, o Dr. Sidney Farber e seu colega Louis Diamond administraram a aminopterina antagonista de ácido fólico a 16 crianças que estavam gravemente doentes com leucemia. Dez das 16 crianças tiveram remissão temporária. Embora as remissões tenham sido breves, essa ocorrência foi o primeiro progresso documentado feito no tratamento do câncer infantil. Década de 1950 • O Programa Público Nacional de Quimioterapia ( National Chemotherapy Government Program ) foi instituído em 1955. • Novos medicamentos quimioterapêuticos foram desenvolvidos: fluorouracil, tioguanina, mercaptopurina, dactinomicina, metotrexato, ciclofosfamida, melfalano e bussulfano. • O primeiro estudo controlado randomizado foi realizado. Década de 1960 • Regimes de quimioterapia combinada, que resultavam emmaiores respostas e taxas de sobrevida, foram usados pela primeira vez, provando a vantagem do uso de múltiplos agentes quimioterapêuticos. • O tratamento para leucemia aguda usando uma combinação de vincristina, doxorrubicina, metotrexato e prednisona, cada um com ummecanismo de ação diferente, foi introduzido. • Agentes contendo platina foram desenvolvidos.
4 Plano de Estudos de Quimioterapia e Bioterapia Pediátrica: Quarta Edição
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