marcas características do câncer, ocorre em decorrência de uma mutação genética. A terapia de transferência genética envolve a inserção de um ou mais genes no genoma de uma célula tumoral. São usadas duas técnicas para a terapia genética. A terapia genética pode ser realizada in vivo , injetando o vetor que contém o novo material genético diretamente no paciente. A terapia genética também pode ser aplicada ex vivo , removendo-se células de um paciente, manipulando-as em laboratório para alterá-las geneticamente e, posteriormente, reinfundindo-as no paciente. O tisagenlecleucel (terapia com células T CAR) é um exemplo de terapia genética ex vivo . As células T de um paciente são coletadas por férese e, posteriormente, geneticamente alteradas em laboratório para exibir um receptor de antígeno quimérico que inclui uma proteína de sua leucemia específica. As células T modificadas são reinfundidas no paciente, onde estimulam uma reação imunológica aprimorada contra a leucemia do paciente. Ambos esses métodos exigem um vetor, ou transportador. O vetor pode ser um vírus ou não vírus e um transportador físico ou químico. Os vírus são o vetor de uso mais comum, pois são capazes de reconhecer determinadas células e inserir material genético nelas. As células viróticas são alteradas de forma que não possam se replicar e causar uma doença grave, mas ainda podem causar sintomas gripais (Lea, 2011). O vetor viral que contém o material genético a ser transferido se insere na célula-hospedeira, e, posteriormente, medicações antivirais, como ganciclovir (Cytovene), são administradas por diversos dias ou semanas para matar o vírus e a célula tumoral infectada. Também estão sendo usados vetores não virais, como nanopartículas, polímeros e lipossomos, para transportar material genético para dentro das células. Vetores não virais levam o DNA diretamente até a célula, onde o vetor se funde com a célula-hospedeira. Contudo, eles não são tão eficazes quanto os vetores virais, pois sua capacidade de direcionamento é limitada (Gottschalk, Rooney e Brenner, 2016). Há outro método de entrega que merece ser mencionado: transferência de linha germinal. A transferência de linha germinal envolve a inserção de material genético em células reprodutivas (espermatozoides ou óvulos). Esse método ainda não foi aprovado para estudos em humanos até o momento. Pesquisadores estão estudando as diversas maneiras das quais a terapia genética pode funcionar. Amplificar o sistema imunológico é apenas uma delas. A terapia de transferência genética é outro tipo de terapia genética. Por exemplo, descobriu-se que o gene supressor de tumor p53 é mutado em cerca de 50% de todos os cânceres, o que resulta em crescimento descontrolado. Alguns estudos clínicos estão analisando a viabilidade da substituição do gene p53 defeituoso por uma cópia normal do gene, restaurando assim a função supressora normal desses genes, o que pode inibir o crescimento do câncer ou até mesmo promover a regressão do câncer. Provavelmente, o melhor uso da terapia genética é como terapia adjuvante, em combinação com outras modalidades (Cross e Burmester, 2006). Entre outras áreas da terapia genética estão o uso de vetores para bloquear a expressão de oncogenes cujos produtos promovem o crescimento tumoral. Pesquisas estão estudando como genes inseridos em células cancerosas as tornam mais sensíveis a quimioterapia, radioterapia e outros tratamentos. A terapia genética também pode evitar que o câncer desenvolva novos vasos sanguíneos. Pesquisadores também estão introduzindo o gene resistente a vários medicamentos na medula óssea, para tornar as células-tronco mais imunes aos
efeitos colaterais tóxicos da terapia para o câncer. A terapia com “gene suicida” envolve a transferência de um gene para células tumorais; na sequência, o gene converte um composto não tóxico em um medicamento letal. O gene transferido torna-se o alvo, para deixar as células tumorais suscetíveis ao agente sem prejudicar as células normais (Lea, 2011). A descoberta de um método de edição genética chamado de repetições palindrômicas curtas agrupadas e regularmente interespaçadas (CRISPR) forneceu aos cientistas uma revolucionária tecnologia para projetar um RNA capaz de agir como uma tesoura molecular para cortar o DNA em locais específicos e substituir mutações de DNA por sequências de DNA corrigidas. Esse método CRISPR de edição genômica oferece o potencial para tratar um câncer específico corrigindo as mutações genéticas que o causaram (Waddington, Privolizzi, Karda e O’Neill, 2016). Efeitos colaterais e toxicidades da bioterapia O espectro de efeitos colaterais das terapias biológicas é diferente daquele dos efeitos colaterais da quimioterapia. Além disso, a gama de efeitos adversos para terapias direcionadas é diferentes da gama de efeitos observados em imunoterapias. Enfermeiros que administram agentes bioterapêuticos devem ter ciência do tipo de agente bioterapêutico a ser administrado e do respectivo perfil de possíveis efeitos colaterais. Além da discussão geral abaixo, consulte a Tabela 5.6 para ver os efeitos colaterais associados a agentes específicos. Como agentes imunoterapêuticos manipulam o sistema imunológico, os efeitos colaterais desses agentes incluem sintomas de inflamação (febre, calafrios, mialgias) e reações autoimunes que podem causar erupções cutâneas, diarreia, hepatotoxicidade e endocrinopatias. Terapias biológicas que tenham como alvo a superexpressão de antígenos associados a tumor (p. ex., dinutuximabe ou inibidores de checkpoint ) podem exercer um efeito sobre células normais que também expresse o antígeno-alvo. Esse fenômeno é chamado de toxicidade no alvo/fora do tumor e pode resultar em reações autoimunes significativas. A gravidade desses efeitos adversos imunorrelacionados (irAEs) varia de leve a intensa. Além disso, os tipos de irAEs que ocorrem com inibidores de checkpoint podem variar com doses subsequentes. No caso do nivolumabe e do pembrolizumabe, por exemplo, toxicidades gastrointestinais e cutâneas são relatadas com doses iniciais, e toxicidades hepáticas e endócrinas são observadas com doses posteriores. A toxicidade cutânea costuma aparecer aproximadamente três semanas após o início do tratamento. A toxicidade gastrointestinal costuma aparecer após 1–3 doses e após cinco semanas de tratamento. A hepatotoxicidade costuma aparecer após 3–4 doses e após 8–12 semanas de tratamento. Endocrinopatias costumam aparecer entre a semana 12 e a semana 24 de tratamento (Weber, Yang, Atkins e Disis, 2015). Com frequência, reações de infusão são vistas com administração intravenosa de anticorpos monoclonais não conjugados (p. ex., alentuzumabe ou rituximabe), especialmente com a dose inicial. Embora os sintomas possam ser semelhantes aos de reações anafiláticas, reações de primeira dose costumam ser causadas por liberação de citocinas e não são reações alérgicas imunomediadas reais. Pacientes com contagens de linfócitos elevadas correm risco maior de SLC ao receberem terapia monoclonal (Breslin, 2007). A SLC é observada também na terapia com tisagenlecleucel. O enfermeiro que administra terapia biológica precisa estar alerta quanto a essas reações
Capítulo 5. Bioterapia: Princípios e Agentes 107
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