PLANO DE ESTUDOS DE Quimioterapia e Bioterapia PEDIÁTRICA

evidências de que inibidores de VEGF possam afetar placas de crescimento ósseo em crianças (Voss et al., 2015). AGENTES DIFERENCIADORES Uma das características que definem o câncer é o fato de a célula maligna não amadurecer, permanecendo bloqueada em um estado imaturo de desenvolvimento, no qual ela persiste em proliferação descontrolada. Agentes diferenciadores restauram a via bloqueada e induzem a célula a continuar a maturação e se desenvolver em uma célula normal ou sofrer apoptose. Entre os agentes diferenciadores estão retinoides, inibidores de HDAC e trióxido de arsênio. Retinoides Os retinoides têm sido usados há muito tempo para tratar acne e estão inclusos em cremes antirrugas. Na década de 1990, os retinoides encontraram outra função, como imunomoduladores. Já se comprovou que os retinoides propiciam a diferenciação e suprimem a proliferação de células cancerosas. Uma das áreas mais animadoras do desenvolvimento tem sido o uso de ácido all- trans retinoico (ATRA) como agente diferenciador no tratamento de leucemia promielocítica aguda (LPA). Já se comprovou que o ATRA faz com que blastos promielocíticos amadureçam e se tornem mielócitos, em vez de permanecer em um estágio de blasto imaturo. À medida que o promielócito amadurece, a coagulopatia associada à LPA se soluciona rapidamente. O ATRA revolucionou o tratamento de LPA. Embora não seja curativo como agente único, ele melhorou as taxas de remissão, reduziu significativamente as taxas de recaída e aumentou as taxas de cura para LPA (Kolb e Meshinchi, 2015; Ravandi e Stone, 2017). A isotretinoína (ácido 13- cis -retinoico, Accutane) é um retinoide usado para tratar neuroblastoma. Estudos já mostraram que o ácido retinoico oral administrado em pulsos de alta dose para controle de doença residual mínima melhora os resultados de longo prazo para neuroblastoma de alto risco (Whittle et al., 2017). No laboratório, novas terapias estão sendo desenvolvidas usando o ácido 13- cis -retinoico em combinação com inibidores de quinase, ácido tolfenâmico e outros agentes

citorredutores. Essas investigações são promissoras na luta contra o neuroblastoma de alto risco (Shelake et al., 2015; Zhang, Scorsone, Woodfield e Zage, 2015). Estudos clínicos também estão avaliando a eficácia da isotretinoína em conjunto com quimioterapia citorredutora, inibição de farnesiltransferase e transplante de células-tronco hematopoiéticas em pacientes com leucemia mielomonocítica juvenil recém-diagnosticada (Stieglitz et al., 2015). Devido à teratogenicidade da isotretinoína, todos os pacientes, prestadores de serviços que prescrevem a medicação e farmacêuticos que a aviam precisam se cadastrar e permanecer ativos no Programa de REMS iPledge para eliminar a exposição fetal. O programa exige que todos os pacientes, independentemente de sexo, idade e situação de gravidez, cumpram os critérios de qualificação e passem por monitoramento mensal. O cadastro e informações adicionais são fornecidas em www.ipledgeprogram.com. Trióxido de arsênio Outro agente diferenciador que demonstrou eficácia contra LPA é o trióxido de arsênio. Esse medicamento danifica a proteína de fusão PML-RAR, o que, por sua vez, induz a apoptose e diferenciação de promielócitos, quando administrado em baixas doses (Lo-Coco et al., 2013). A combinação dos dois agentes diferenciadores, ATRA e trióxido de arsênio, tornou-se o tratamento padrão para LPA com ou sem quimioterapia adicional (Tarlock e Meshinchi, 2015). Terapia genética O termo terapia genética engloba uma ampla variedade de tipos de tratamento que usam material genético para modificar células para ajudar na cura do câncer. Genes são as unidades biológicas de hereditariedade e carregam as instruções que permitem que as células produzam proteínas específicas que controlam o comportamento das células. Células cancerosas são diferentes de células normais porque têm mutações em um ou mais de seus genes que as fazem se comportar de maneira diferente. Por exemplo, a proliferação celular descontrolada, que é uma das

Figura 5.11. Inibição de angiogênese por bevacizumabe

106 Plano de Estudos de Quimioterapia e Bioterapia Pediátrica: Quarta Edição