PLANO DE ESTUDOS DE Quimioterapia e Bioterapia PEDIÁTRICA

Figura 5.9. Terapia BiTE

Figura 5.10. Exemplo de uma importante via de transdução de sinal

Desenho por Caroline Anderson. Reproduzido com permissão.

– Via PI3K/AKT/mTOR, que regula o crescimento e a sobrevivência da célula; entre os agentes possivelmente eficazes nessa via estão o tensirolimo e o everolimo, que têm como alvo o mTOR; estudos pediátricos estão avaliando a eficácia de inibidores de mTOR no tratamento de rabdomiossarcoma, neuroblastoma e glioma de alto grau recidivados (Smith, 2016). – Via JAK/STAT, que regula o crescimento, a sobrevivência, a diferenciação e a resistência a patógenos; medeia efeitos de GCSF, eritropoietina e trombopoietina; e medeia citocinas. O ruxolitinibe é um exemplo de inibidor de JAK que está sendo avaliado para leucemias pediátricas; entre os efeitos colaterais distintos para vários dos inibidores de JAK estão neurotoxicidade, incluindo tontura, ataxia, alucinações e ansiedade (Smith, 2016). • Vias desenvolvimentais/embrionárias que regulam o desenvolvimento embrionário; mutações nessas vias podem levar a cânceres pediátricos específicos. – A via hedgehog regula a expressão de ciclina e a transcrição genética; mutações nessa via estão associadas a meduloblastoma. Estudos clínicos pediátricos estão avaliando um inibidor da via hedgehog , o vismodegibe, em pacientes com meduloblastoma (Smith, 2016). – A via notch regula a transcrição genética e, por vezes, atua como supressor tumoral; mutações nessa via já foram associadas a LLA e ependimoma. – A via wnt regula o ciclo celular; mutações já foram associadas a tumor de Wilms, hepatoblastoma e meduloblastoma. • Histonas deacetilases (HDACs): enzimas que trabalham para ajudar as cadeias de DNA a se enrolarem firmemente. Também atuam como oncogenes para alguns tumores. Inibidores de HDAC (vorinostat, panobinostat) bloqueiam HDACs, o que resulta em interrupção do ciclo celular e induz a morte celular (Ceccacci e Minucci, 2016). Angiogênese A angiogênese desempenha uma função importante no alastramento do câncer. A angiogênese é um processo fisiológico que envolve o crescimento de novos vasos

sanguíneos a partir de vasos existentes. A viabilidade do tumor depende da angiogênese para fornecer oxigênio, nutrientes e fatores de crescimento que permitem que o tumor cresça, sofra metástase e forme novas colônias cancerosas (NCI, 2011). Os tumores estimulam o crescimento de vasos sanguíneos secretando diversos fatores de crescimento, incluindo fatores de crescimento endotelial vascular (VEGFs), que são potentes estimuladores da angiogênese. O VEGF causa uma gigantesca cascata de sinalização nas células endoteliais que forram o interior de vasos sanguíneos. Essa cascata desencadeia a produção de fatores que estimulam a permeabilidade dos vasos, proliferação, migração e diferenciação em células sanguíneas maduras. O bevacizumabe (Avastin), um anticorpo monoclonal, é um exemplo de inibidor de VEGF. O bevacizumabe se liga ao VEGF e o neutraliza, impedindo sua associação a receptores endoteliais e, consequentemente, evitando a angiogênese ( Figura 5.11 ). Ele já demonstrou eficácia no tratamento de gliomas de baixo grau recorrentes (Packer et al., 2017) e tumores sólidos recidivados ou refratários (tumores cerebrais, neuroblastoma e sarcoma de Ewing) (Benesch et al., 2008). A talidomida também já foi investigada como inibidor da angiogênese. A talidomida impede a angiogênese inibindo o VEGF e o fator de crescimento de fibroblastos básicos. Embora a talidomida já exista desde o final da década de 1950, ela continua sendo usada e testada para cânceres pediátricos, incluindo glioma pontino intrínseco difuso, carcinoma hepatocelular fibrolamelar e diversos outros tumores recorrentes (Robinson et al., 2014). A talidomida é altamente teratogênica, e pacientes e prescritores precisam participar de um programa de avaliação de risco e estratégia de mitigação (REMS) patrocinado pela FDA. Inibidores angiogênicos impedem que o tumor desenvolva novos vasos sanguíneos, mas não matam células cancerosas. Consequentemente, inibidores de VEGF são usados em conjunto com quimioterapia e radiação. Estudos já mostraram que a terapia antiangiogênica pode melhorar os efeitos antitumorais da radiação (Kleibeuker et al., 2015). Como inibidores de VEGF precisam ser administrados por um longo período de tempo para evitar o crescimento e a metástase do tumor, pesquisas atuais estão estudando os efeitos de longo prazo. Existem

Capítulo 5. Bioterapia: Princípios e Agentes 105