Atualmente, há vários anticorpos monoclonais com alvos nas vias de transdução de sinal sendo investigados em malignidades pediátricas: cixutumumabe e bevacizumabe para tumores cerebrais pediátricos, ganitumabe para sarcoma de Ewing, e olaratumabe para tumores sólidos recorrentes ou refratários. Entre os anticorpos monoclonais com citotoxicidade dependente de antígeno sendo investigados atualmente em oncologia pediátrica estão: alentuzumabe, para linfo- histiocitose hemofagocítica causada por vírus de Epstein-Barr; epratuzumabe, para LLA; e ofatumumabe, para linfoma não Hodgkin (National Cancer Institute [NCI], s.d.). Anticorpos monoclonais do tipo conjugado anticorpo- medicamento Pesquisadores descobriram que a combinação de um anticorpo monoclonal com quimioterapia ou substância radioativas fornece um efeito sinérgico contra a célula-alvo. Esse tipo de agente monoclonal é conhecido como conjugado anticorpo- medicamento (CAM). Quando uma toxina se liga a um anticorpo, o anticorpo transporta sua carga para a célula-alvo específica do anticorpo e se liga ao receptor de superfície específico para esse anticorpo. O CAM é englobado pela célula-alvo. Dentro da célula, o CAM libera a toxina que estava transportando e destrói a célula. Por exemplo, o gemtuzumabe ozogamicina é um CAM que tem como alvo o CD33, um marcador de superfície comum na LMA. Inicialmente aprovado pela FDA em 2000, ele foi retirado do mercado norte-americano em 2010 porque a incidência de doença veno-oclusiva foi considerada alta demais para ser aceitável. Entretanto, estudos mais recentes demonstraram que o medicamento tem utilidade no tratamento de LMA pediátrica; por isso, o medicamento está sendo avaliado novamente (Pollard et al., 2016). Brentuximabe vedotina, um CAM que tem como alvo o CD30, foi aprovado para uso em linfoma de Hodgkin e linfoma anaplásico de células grandes e está sendo investigado em diversos estudos clínicos pediátricos para linfoma anaplásico de células grandes e linfoma de Hodgkin. Ativadores biespecíficos de células T (BiTE) Anticorpos monoclonais podem ser criados para almejar mais de um receptor. Anticorpos biespecíficos ativadores de células T (BiTE) se ligam ao receptor CD3 em células T citotóxicas. Os anticorpos BiTE são projetados também para se ligarem a um antígeno específico ao tumor. Quando a célula T e a célula tumoral ficam ligadas ao mesmo tempo ao anticorpo BiTE, elas ficam fisicamente próximas o bastante para que a célula T reconheça o tumor e ative seu mecanismo citotóxico para destruir a célula. Assim, em vez de a célula T precisar buscar células para destruir, o anticorpo BiTE as reúne. O blinatumomabe foi o primeiro anticorpo BiTE disponível nos Estados Unidos. Ele se liga aos receptores CD3 e aos receptores CD19 em células B iniciais (o CD19 é um marcador de superfície comum para LLA). Depois que a célula T e a célula CD19+ são ligadas pelo anticorpo, a célula T ativa e destrói a célula CD19+ ( Figura 5.9 ). O blinatumomabe já demonstrou eficácia contra LLAs pediátricas de linhagem B e está sendo avaliado em
Figura 5.8. Visão geral da tecnologia hibridoma
De National Cancer Institute (www.cancer.gov). Acesso em 4 de setembro de 2013.
é chamado de citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC). O rituximabe (Rituxan) é um exemplo de anticorpo monoclonal especialmente bem-sucedido que se liga a células CD20-positivas para que elas possam ser identificadas e destruídas pelo sistema imunológico. O rituximabe é usado para tratar linfomas de células B de Burkitt e similares a Burkitt; linfoma não Hodgkin CD20-positivo (em combinação com ciclofosfamida, doxorrubicina, Oncovin e prednisona); transtorno linfoproliferativo pós-transplante; e doença do enxerto contra o hospedeiro crônica refratária em crianças e adultos. Sua atividade é direcionada contra o antígeno CD20, presente na superfície de linfócitos B normais e malignos, e ele trabalha com o sistema imunológico para induzir a lise de células B. O anticorpo monoclonal contra GD2, dinutuximabe, foi o primeiro agente imunoterapêutico aprovado pela FDA especificamente para um câncer pediátrico. O GD2 é um marcador de superfície celular encontrado em células de neuroblastoma. Quando o dinutuximabe foi usado como parte da terapia multimodal para crianças com neuroblastoma de alto risco, as taxas de sobrevida de dois anos sem eventos foram significativamente melhoradas (Capitini et al., 2014).
ensaios clínicos (Suryadevara et al., 2015). Terapia direcionada com radioisótopos
Anticorpos monoclonais que têm uma fonte radioativa conectada a eles são usados na terapia direcionada com radioisótopos. Esses agentes de radioimunoterapia agem contra células cancerosas por meio do “efeito transeunte”: dano às células próximas à célula-alvo. Eles concentram a exposição à
Capítulo 5. Bioterapia: Princípios e Agentes 103
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