• “-umabe”: anticorpos monoclonais totalmente humanizados (p. ex., ofatumumabe). Um anticorpo monoclonal quimérico é composto por uma região murina variável e uma região humana constante, que são unidas com técnicas de DNA recombinante. Anticorpos quiméricos têm menor probabilidade de causar uma reação imunogênica (Fudin, 2015). Anticorpos monoclonais podem ter como alvo células malignas específicas ou podem ativar vias do sistema imunológico (Scott, Allison e Wolchok, 2012). A quarta sílaba na contagem de trás para frente do nome identifica a ação- alvo: “-tu-” indica que um tumor é o alvo (p. ex., dinutuximabe); “-ci-” indica que fatores de crescimento, circulatórios ou cardiovasculares são o alvo (p. ex., bevacizumabe); e “-li-” significa que o agente monoclonal atua como imunomodulador (p. ex., ipilimumabe). Mecanismo de ação Toda célula do corpo humano, normal ou maligna, tem receptores em sua superfície que recebem sinais para iniciar funções celulares específicas. Esses receptores atuam também como identificadores (marcadores) exclusivos dessa célula. Os marcadores de superfície de células cancerosas podem ser usados para almejar aquele tipo específico de célula. Esses receptores de superfície são específicos à célula tumoral, ou estão presentes em maior concentração em células cancerosas do que em células normais (ou seja, antígenos associados a tumor). Quando anticorpos monoclonais são infundidos no paciente, eles buscam seus antígenos-alvo específicos e se ligam a eles. Quando o antígeno que eles almejam é uma célula cancerosa, os anticorpos monoclonais podem alterar a atividade da célula-alvo destruindo diretamente a célula, “marcando” a célula de forma que outras células do sistema imunológico possam encontrá-la e destruí-la ou atuando como vetor de transporte de quimioterapia, radioterapia ou bioterapia diretamente para as células tumorais, onde podem liberar seu efeito. Outra vantagem dos anticorpos monoclonais é a capacidade de ligar, a eles, radioisótopos de baixa dose, os quais podem ser usados para buscar uma doença residual. Por fim, os anticorpos monoclonais podem ser usados para purgar células cancerosas da medula óssea autóloga antes do transplante. O alentuzumabe, um anticorpo monoclonal que tem como alvo linfócitos CD52-positivos, pode ser usado para remover seletivamente células T, responsáveis pela doença do enxerto contra o hospedeiro, da medula antes do transplante alogênico. Um benefício da terapia direcionada é o fato de as células normais serem poupadas dos efeitos colaterais comumente vistos em tratamentos tradicionais para o câncer. Contudo, os agentes bioterapêuticos têm seus próprios efeitos colaterais. A especificidade da terapia com anticorpos monoclonais e sua baixa toxicidade em contraste com outras modalidades de tratamento do câncer fazem dela uma abordagem altamente desejável para a destruição de células tumorais. Também se postula que sua eficácia possa ser vitalícia. Já foram produzidos anticorpos monoclonais para uma ampla variedade de cânceres. Tipos de anticorpos monoclonais terapêuticos Anticorpos monoclonais não conjugados Anticorpos monoclonais que exercem ação direta sobre a superfície da célula são chamados de anticorpos não conjugados ou nus. Em sua forma não conjugada, anticorpos monoclonais se ligam a seu antígeno específico na superfície da célula tumoral e marcam essa célula para destruição por parte de outras células do sistema imunológico do paciente. Esse mecanismo de ação
Figura 5.7. Tipos de anticorpos monoclonais terapêuticos
Anticorpos fazem parte do sistema imunológico adaptativo. Eles são imunoglobulinas, que são proteínas produzidas por linfócitos B em resposta a antígenos específicos. Anticorpos monoclonais são anticorpos artificiais projetados para atacar um alvo específico. Como esses anticorpos são moléculas grandes, eles não costumam penetrar nas células; em vez disso, têm como alvo receptores na superfície das células ou outras substâncias fora das células. Como o nome indica, um anticorpo monoclonal é produzido em massa a partir de uma única célula- matriz, projetado para um alvo específico. A produção de anticorpos monoclonais usa tecnologia de hibridoma ( Figura 5.8 ). O anticorpo-matriz pode ser de um camundongo ou outro animal; contudo, estes são propensos a causar reações de hipersensibilidade. O anticorpo-matriz pode ser modificado para incluir proteína parcialmente humana ou proteína totalmente humana, o que reduz o risco de reações de hipersensibilidade. A nomenclatura para anticorpos monoclonais é baseada no antígeno-alvo e na origem do anticorpo (ver Tabela 5.5 ). Por exemplo, o dinutuximabe foi criado para ter como alvo um tumor (-tu-) como anticorpo quimérico (-xi-) monoclonal (-mabe). Quando anticorpos monoclonais murinos (derivados do camundongo) foram introduzidos em estudos clínicos, descobriu-se que os pacientes desenvolviam anticorpos humanos anticamundongo (HAMAs). Anticorpos murinos têm maior risco de causar reações de hipersensibilidade. A formação de HAMA limitou a utilidade de anticorpos murinos e exigiu modificações nessa técnica de hibridoma. O clone matriz do camundongo foi modificado para criar as formas utilizadas atualmente, que são: • “-momabe”: anticorpos de camundongo (p. ex., ibritumomabe) • “-ximabe”: quimérico, uma combinação de anticorpos humanos e de camundongo (p. ex., dinutuximabe) • “-zumabe”: humanizado, pequena parte de anticorpo de camundongo fundida com o anticorpo humano (p. ex., bevacizumabe) Nota. ADCC = citotoxicidade celular dependente de anticorpo; ADEPT = terapia de promedicamento de enzima direcionada por anticorpo; CDC = citotoxicidade dependente do complemento; MAb = anticorpo monoclonal; scFv = fragmento variável de cadeia única. De Ch1902 e Ramujana (derivado em inglês), 2 de novembro de 2008, Wikimedia Commons, disponível em https://commons. wikimedia.org/wiki/File:Monoclonal_antibodies.svg.
102 Plano de Estudos de Quimioterapia e Bioterapia Pediátrica: Quarta Edição
Powered by FlippingBook