Pesquisas já demonstraram que vacinas podem ser capazes de ralentar o crescimento tumoral, mas ainda não foram eficazes na erradicação da doença massificada (Mackall, Merchant e Fry, 2014). Portanto, o melhor uso das vacinas contra o câncer pode ser como meio de evitar a recorrência da doença, em vez de serem usadas como tratamento de linha de frente para erradicar a doença ativa. Vacinas contra o câncer estão sendo desenvolvidas e estudadas para diversos cânceres pediátricos, incluindo neuroblastoma, sarcomas, tumores cerebrais e leucemia (Capitini et al., 2014). Vacinas profiláticas contra o câncer Vacinas profiláticas são projetadas para serem administradas a pessoas saudáveis antes de o câncer se desenvolver. As vacinas preventivas são criadas para estimular o sistema imunológico a atacar os vírus tidos como cancerígenos. O objetivo da vacina é bloquear a capacidade que o vírus tem de causar infecção estimulando a produção de anticorpos. Esses anticorpos, por sua vez, ligam-se a micróbios-alvo específicos e bloqueiam a infecção. É importante vacinar antes da exposição ao vírus potencialmente cancerígeno (National Institutes of Health, 2016). Um exemplo de vacina profilática é a vacina para o papilomavírus humano (HPV), usada para proteger homens e mulheres contra cânceres associados ao HPV. Entre os cânceres reconhecidamente associados ao HPV estão cânceres de cabeça e pescoço, cânceres penianos e cânceres vaginais e cervicais (Viens et al., 2016). A vacinação é recomendada para crianças (de ambos os sexos) entre as idades de 9 e 26 anos, dependendo da vacina a ser administrada. O objetivo é vacinar a pessoa antes de ela se tornar sexualmente ativa e ser potencialmente exposta ao HPV (Muehlbauer, 2011; National Institutes of Health, 2016). Embora a vacina para a hepatite B seja tipicamente considerada apenas uma vacina obrigatória na infância para evitar infecção aguda, ela pode ser considerada também uma vacina para evitar o câncer. A infecção com o vírus da hepatite B (HBV) pode levar ao câncer de fígado. A vacina original contra o HBV, aprovada para uso em bebês cujas mães são negativas para o antígeno de superfície do HBV, foi desenvolvida em 1981 (American Cancer Society, 2016). Terapias direcionadas As terapias direcionadas são agentes biológicos que atuam diretamente sobre uma função ou via metabólica específica da qual a célula cancerosa depende para o crescimento, divisão ou alastramento. Todas as células, malignas ou normais, têm mecanismos de comunicação complexos que regulam funções celulares essenciais, como crescimento, diferenciação, proliferação e apoptose. Esses mecanismos de comunicação envolvem sinais e receptores extracelulares, além de vias de sinalização intracelulares ( Figura 5.6 ). O processo de comunicação regulatória começa com um sinal extracelular (ligante), na forma de um hormônio ou citocina, que transporta uma mensagem para uma célula específica a fim de estimular ou inibir uma função celular. Quando o sinal (ligante) encontra seu receptor específico na superfície da célula, ele se liga a esse receptor, fazendo com que ele se ative. Na sequência, o receptor transfere o sinal através da membrana celular para dentro da célula, e a mensagem do sinal é transportada pelo citoplasma intracelular, ao longo de uma complexa rede de proteínas. O caminho percorrido pela mensagem é chamado de via de transdução de sinal. Há várias vias de transdução de sinal presentes dentro de cada célula, assim como várias rotas
Figura 5.6. Via de transdução de sinal
podem ser usadas em uma viagem rodoviária. Algumas vias são singulares, mas a maioria delas leva ao mesmo destino final: o núcleo da célula. Quando a mensagem de sinalização chega ao núcleo da célula, suas instruções são traduzidas, e a célula responde. Alterações nos receptores de superfície ou nas vias de transdução de sinal desempenham uma função significativa no desenvolvimento do câncer. Em células malignas, receptores de superfície ou vias de transdução de sinal não funcionam normalmente, causando uma mensagem anormal que resulta na desregulação de crescimento celular, diferenciação, proliferação ou apoptose. As terapias moleculares direcionadas interagem com receptores de superfície da célula maligna ou em pontos específicos das vias de sinalização dos quais a célula depende para crescimento, divisão ou disseminação. Entre as terapias direcionadas estão medicamentos antiangiogênicos, medicamentos indutores de apoptose, medicamentos de diferenciação e inibidores de transdução de sinal. Esses agentes direcionados podem ser anticorpos grandes que interagem com receptores da superfície celular ou podem ser moléculas pequenas que penetram na célula e interagem com as vias intracelulares. As diferenças entre esses dois tipos de terapia direcionada estão resumidas na Tabela 5.3 . Terapias direcionadas podem ser classificadas de acordo com o receptor ou a via que afetam ( Tabela 5.4 ). ANTICORPOS MONOCLONAIS Alguns anticorpos monoclonais podem ser classificados como imunoterapia, e outros anticorpos monoclonais são classificados como terapia direcionada. Os anticorpos monoclonais que exercem um efeito antitumoral direto ligando-se a receptores que fazem parte das vias de transdução de sinal são discutidos nesta seção. Os anticorpos monoclonais que se ligam a receptores imunológicos de células para modular as respostas imunológicas foram discutidos no início deste capítulo, na subseção “Inibidores de checkpoints imunológicos”. Anticorpos monoclonais são imunoglobulinas produzidas em massa a partir de uma única célula-matriz. Eles se ligam a receptores ou marcadores específicos na parte externa das células para induzir uma resposta imunológica. Anticorpos monoclonais podem ser usados na forma não conjugada para uma ação direta ou podem ser conjugados (fundidos) a outros agentes anticâncer para fornecer um efeito sinérgico ( Figura 5.7 ). Definição De Campbell Biology (9ª ed., p. 209, fig. 11.6), editado por J. B. Reece, L. A. Urry, M. I. Cain, S. A. Wasserman, P. V. Minorsky e R. B. Jackson, 2011, Boston: Benjamin Cummings. Copyright 2011, Pearson Education.
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Capítulo 5. Bioterapia: Princípios e Agentes
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