PLANO DE ESTUDOS DE Quimioterapia e Bioterapia PEDIÁTRICA

checkpoints imunológicos são anticorpos monoclonais que se ligam a receptores imunológicos em células para modular respostas imunológicas. Anticorpos monoclonais que funcionam como inibidores de checkpoints imunológicos podem ser identificados pela quarta sílaba de seu nome na contagem de trás para frente. Se essa sílaba for “-li-” ou “-l-”, isso significa que o agente monoclonal atua como imunomodulador (p. ex., ipilimumabe). Para saber mais sobre a nomenclatura de anticorpos monoclonais, consulte a seção “Anticorpos monoclonais” mais adiante neste capítulo. Mecanismo de ação O sistema imunológico normal tem checkpoints que ajudam a regular a resposta imunológica, como os pedais de acelerador e freio em um carro, acelerando a resposta imunológica quando necessário e aplicando o freio quando ela não é mais necessária. Muitos tumores são capazes de evitar a detecção imunológica “aplicando o freio” nesses checkpoints , o que resulta em uma ausência de resposta imunológica. Inibidores de checkpoint bloqueiam as mensagens inibidoras que reduzem a atividade de células T ( Figura 5.4 ). Sem a inibição, a atividade de imunovigilância de células T aumenta contra células malignas (Kreamer, 2014). Tipos de inibidores de checkpoints imunológicos Dois receptores de checkpoint imunológico que já foram identificados como alvos são o CTLA-4 e o PD-1. O ipilimumabe é um anticorpo monoclonal que tem como alvo o receptor CTLA-4. Ele foi aprovado para o tratamento de melanoma avançado e está sendo investigado em estudos clínicos para o tratamento de outras malignidades pediátricas. O receptor PD-1 é suprarregulado em diversos tumores (Rubin, 2015). O pembrolizumabe é um anticorpo monoclonal que já demonstrou eficácia contra o checkpoint do receptor PD-1. Atualmente, ele está sendo avaliado em ensaios clínicos pediátricos para linfomas de Hodgkin e não Hodgkin recorrentes. O desafio da terapia com inibidor de checkpoint imunológico é o fato de que, quando o freio é liberado e a ativação de células T aumenta, é difícil regular a quantidade de ativação, o que pode resultar em efeitos colaterais significativos. Inibidores

aprovada pela FDA em 2002 para uso em pacientes com câncer que sofrem anemia secundária à quimioterapia. Em 2011, diversos estudos sobre agentes estimuladores de eritropoietina (ESAs) em adultos relataram maior risco de crescimento ou progressão tumoral e redução na sobrevida de pacientes com câncer, além de maior risco de eventos cardiovasculares. O risco foi mais alto quando a hemoglobina era igual ou superior a 12 g/dl (Reeves, Quebe e Patel, 2011). Consequentemente, o fabricante e a FDA instituíram um processo de segurança chamado de Assistência a Prestadores de Serviços e Pacientes com Câncer com Informações de Risco para Uso Seguro de ESAs (APPRISE). O sistema incluía um guia de medicação para explicar os riscos e benefícios para os programas de certificação de pacientes, prestadores de serviços e hospitais, além de documentação de uso seguro antes do aviamento. Durante vários anos (2010–2017), o uso de ESAs para anemia relacionada ao câncer foi restrito pela FDA, e os ESAs estavam disponíveis apenas para pacientes e prestadores de serviços que estivessem inscritos no programa APPRISE. Em abril de 2017, a FDA interrompeu o programa ESA APPRISE após determinar que os prescritores entendiam os riscos e benefícios e já não precisavam mais de certificação para prescrever ESAs (Traynor, 2017). Atualmente, de acordo com o aviso em caixa incluso nas informações de prescrição, os ESAs não devem ser usados para pacientes que recebem quimioterapia mielossupressora quando o desfecho esperado for curativo. Fator de crescimento trombopoiético (oprelvecina) A oprelvecina é um fator de crescimento trombopoiético que estimula diretamente a proliferação de células-tronco hematopoiéticas e precursores de megacariócito, além de maturação de megacariócitos. Ela é indicada para prevenção de trombocitopenia severa e reduzir a necessidade de transfusões de plaquetas após quimioterapia mielossupressora. Ela é administrada por via subcutânea, a partir de 24 horas após a conclusão de um ciclo de quimioterapia. A administração diária deve continuar até que a recuperação de plaquetas esteja acima de 50.000 células/mm 3 . A oprelvecina (Neumega) foi aprovada pela FDA para uso em adultos em 1998. De acordo com as recomendações do fabricante, o uso de oprevelcina em pacientes pediátricos deve ser limitado a testes clínicos até que seus parâmetros de eficácia e toxicidade sejam estabelecidos (Lexicomp, 2017). Em um estudo de determinação de dose em crianças, a dose eficaz prevista foi superior à dose máxima tolerada (Pfizer, Inc., 2011). Estudos pediátricos relataram papiledema e formação óssea periosteal como efeitos colaterais clinicamente significativos (Cairo et al., 2005). Além disso, um estudo mostrou que o uso de oprelvecina para prevenção de trombocitopenia não tinha melhor relação custo-benefício do que as transfusões de plaquetas, que são o padrão de cuidado (Cantor, Elting, Hudson e Rubenstein, 2003), e exigiam injeções subcutâneas diárias durante o mesmo período de tempo no qual o paciente tinha maior probabilidade de ser trombocitopênico, o que aumentava o risco em potencial para sangramento e hematomas. Além disso, nos Estados Unidos, a produção de oprelvecina (Neumega) foi descontinuada pelo fabricante em 2015 (“Highlights of FDA Activities”, 2015). INIBIDORES DE CHECKPOINTS IMUNOLÓGICOS (ANTICORPOS MONOCLONAIS MODULADORES DE IMUNIDADE) Definição Uma importante classe de agentes imunoterapêuticos ativos é a dos inibidores de checkpoints imunológicos. Inibidores de

Figura 5.4. Inibidores de checkpoints imunológicos

Capítulo 5. Bioterapia: Princípios e Agentes