císticas ou hemorragia intratumoral, embora o tamanho da lesão permaneça estável. A quimioterapia é uma abordagem mais citocida (que mata células) ao tratamento do câncer, ao passo que a bioterapia é mais citostática (que evita o crescimento). Assim, uma boa resposta tumoral à bioterapia pode estar associada a uma redução no metabolismo do tumor, e não a uma grande redução em seu tamanho (Tirkes et al., 2013). O debate em relação à maneira mais adequada de se avaliar a resposta à bioterapia permanece em curso. Tradicionalmente, a resposta em tumores sólidos tem sido avaliada pelo uso dos critérios da Organização Mundial da Saúde ou dos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST). Novos critérios de avaliação de resposta antitumoral para agentes bioterapêuticos, chamados de resposta imunorrelacionada, já foram propostos, mas ainda não foram analisados em estudos prospectivos e permanecem sendo um conceito em evolução (Kannan, Madden e Andrews, 2014). A bioterapia pode ser usada em conjunto com a quimioterapia. Ela pode ajudar a quimioterapia a funcionar melhor e reduzir alguns dos efeitos colaterais do tratamento anticâncer. Um agente quimioterapêutico ou bioterapêutico fica disponível como sendo o medicamento de referência (com nome de marca) que recebeu aprovação inicial da Food and Drug Administration (FDA) dos EUA. Além do medicamento de referência, um agente quimioterapêutico pode ser comercializado por outras empresas farmacêuticas como produto genérico quimicamente idêntico ao de marca inicialmente aprovado pela FDA. De forma um tanto semelhante, agentes biológicos ficam disponíveis como sendo o medicamento de referência (com nome de marca) que recebeu a aprovação inicial da FDA. O mesmo medicamento pode ser comercializado também por outras empresas farmacêuticas como produto “biossimilar”. Um medicamento biossimilar é um agente biológico que não tem diferença clinicamente significativa em relação a seu medicamento de referência (um agente biológico existente que já foi aprovado pela FDA). É necessário que se faça uma importante distinção entre os termos genérico e biossimilar . Produtos genéricos são quimicamente idênticos ao seu produto de referência. Produtos biossimilares são altamente semelhantes, mas não quimicamente idênticos. Como agentes biológicos têm estruturas grandes, complexas e heterogêneas, é difícil fabricar produtos que sejam exatamente idênticos. Devido ao fato de produtos biossimilares não serem exatamente o mesmo produto que seu medicamento de referência, eles não podem ser classificados como genéricos; por isso, são chamados de biossimilares (Stevenson, Popovian, Jacobs, Hurst e Shane, 2017). Como parte da Lei de Proteção ao Paciente e Cuidados Acessíveis, foi criada a Lei de Concorrência em Preços e Inovação de Biossimilares, que fornece uma nova via regulatória para o licenciamento de produtos biológicos que sejam biossimilares ou intercambiáveis com produtos biológicos de referência aprovados pela FDA (Lemery, Ricci, Keegan, McKee e Pazdur, 2016). As empresas farmacêuticas precisam fornecer prova de “ausência de diferença clínica significativa” entre os agentes biossimilares e o medicamento de referência. O benefício dos biossimilares é a potencial economia em custos, que, segundo dados da União Europeia, pode significar uma redução de até 60%, porém um histórico de um ano nos Estados Unidos mostrou uma economia de apenas 10% (Bennett, Sartor, Armitage e Kantarjian, 2017).
Agentes imunoterapêuticos Agentes de imunoterapia ampliam, modulam ou restauram o sistema imunológico do hospedeiro para controlar as células cancerosas. Os agentes imunoterapêuticos podem ser classificados como ativos ou passivos. Agentes que ativam o sistema imunológico do hospedeiro são classificados como agentes imunoterapêuticos ativos (inibidores de checkpoint e vacinas anticâncer, por exemplo). Agentes que tenham citotoxicidade intrínseca sem estimular o resto do sistema imunológico são considerados agentes imunoterapêuticos passivos. A transferência de células adotivas e alguns anticorpos monoclonais são considerados imunoterapia passiva (Galluzzi et al., 2014). Consulte a Tabela 5.2 para ver a classificação e exemplos. CITOCINAS Definição Citocinas são pequenas proteínas produzidas principalmente por células T auxiliares, células NK e macrófagos. Elas desempenham uma importante função na resposta imunológica e inflamatória. Uma citocina tem diversas características importantes: • Ela é pleiotrópica: pode exercer um efeito sobre muitos tipos diferentes de células, gerando respostas totalmente diferentes, por vezes ativando e por vezes suprimindo, dependendo da célula com a qual interage. • Ela tem funções redundantes: várias citocinas diferentes realizam a mesma tarefa. • Ela pode ser sinérgica: várias citocinas trabalhando juntas geram um efeito maior do que uma única citocina por conta própria. • Ela pode ser antagonista: o efeito de uma citocina pode anular o efeito de uma citocina diferente. • Ela costuma agir em cascata com outras citocinas para cumprir seu objetivo, de forma semelhante à cascata de coagulação (Mayer, 2016). Essas características são úteis para a resposta imunológica, mas dificultam o controle de uma citocina específica para uso terapêutico, pois o efeito terapêutico pode ser compensado pela atividade de outras citocinas. Algumas citocinas desempenham uma função no sistema imunológico inato, como IL-6, interferon alfa, interferon beta e fator de necrose tumoral. Outras citocinas desempenham uma função no sistema imunológico adaptativo, como IL-2, IL-10 e interferon gama. Algumas citocinas estimulam a hematopoiese, como fator estimulador de colônia de granulócitos (GCSF), eritropoietina e trombopoietina (Mayer, 2016). As citocinas são usadas mais frequentemente como adjuntos à terapia, não como agentes primários (Galluzzi et al., 2014). Mecanismo de ação As citocinas são produzidas por diversas células do sistema imunológico. Elas transportam mensagens entre diversas outras células do sistema imunológico ( Figura 5.3 ). Em alguns casos, as mensagens que as citocinas entregam estimulam uma maior ativação ou uma maior produção das células-alvo. Em outros casos, a mensagem resulta em inibição de atividade ou de produção. Tipos de citocina Interferons Interferons são considerados o protótipo da imunoterapia moderna. Eles são secretados por uma ampla variedade de glóbulos brancos em resposta a uma invasão viral. Eles estimulam
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