• Secreção de fatores imunossupressores. • Recrutamento de tipos de células imunossupressoras (Pennock e Chow, 2015). Os seguintes conceitos-chave são importantes para entender a interação entre células malignas e o sistema imunológico. MICROAMBIENTE TUMORAL Dentro de um organismo vivo, um tumor fica cercado de células normais, moléculas e vasos sanguíneos. Nesse microambiente, o sistema imunológico e o tumor interagem um com o outro. Esse microambiente tumoral fica cheio de células T, células B, células exterminadoras naturais (NK) e citocinas, todas trabalhando para subjugar o tumor anormal. Além disso, nesse microambiente, mecanismos relacionados ao tumor estão constantemente tentando se esquivar ou resistir ao controle do sistema imunológico ( Figura 5.1 ). Um tumor pode alterar seu microambiente, e o microambiente pode afetar a maneira como um tumor cresce e se alastra. Agentes bioterapêuticos que alteram componentes do microambiente podem afetar a proliferação do tumor (Balkwill, Capasso e Hagemann, 2012; Quail e Joyce, 2013). Entre os exemplos de agentes projetados para afetar o microambiente tumoral estão inibidores de checkpoints imunológicos (p. ex., nivolumabe e ipilimumabe), que evitam que as células tumorais bloqueiem a atividade de células T, e inibidores de angiogênese (p. ex., bevacizumabe e sunitinibe), que ajudam a normalizar os vasos sanguíneos que alimentam tumores, facilitando para que os linfócitos infiltradores de tumor alcancem seu alvo (Pitt et al., 2016).
IMUNOEDIÇÃO DO CÂNCER Dentro do microambiente tumoral, há um equilíbrio entre os componentes do sistema imunológico que controlam ou eliminam o câncer e os fatores relacionados ao tumor que trabalham para superar o controle do sistema imunológico. Pesquisas feitas por diversos investigadores fornecem evidências de que o sistema imunológico atua para suprimir ou eliminar células tumorais. Ao mesmo tempo, o sistema imunológico também pode influenciar indiretamente a capacidade que o tumor tem de estimular ou suprimir a resposta imunológica, resultando em crescimento tumoral (Dunn, Old e Schreiber, 2004). Esse processo, conhecido como imunoedição do câncer, envolve três etapas ( Figura 5.2 ): 1. Eliminação (uma atualização moderna do conceito de imunovigilância): na primeira etapa, as imunidades inata e adaptativa trabalham juntas para eliminar células cancerosas antes que elas atinjam um tamanho clinicamente detectável. A imunovigilância envolve células T, células, B, citocinas e resposta inflamatória. Um dos principais recursos da imunovigilância é o conceito de “self” (próprio) e “não self” (alheio). Todas as células do hospedeiro têm um marcador de superfície chamado de complexo principal de histocompatibilidade I (MHC-I), que identifica cada célula como sendo pertencente ao hospedeiro (ou seja, “self”). As células do sistema imunológico estão sempre vigiando atentamente todas as células dentro do hospedeiro. Quando elas encontram células com o marcador MHC-I do hospedeiro, elas deixam essas células em paz; porém, se as células do sistema imunológico encontrarem uma célula que não possui o marcador MHC-I, elas iniciam uma resposta imunológica contra a célula estranha. 2. Equilíbrio: ao longo do tempo, células tumorais podem aprender a se disfarçar contra esse sistema de vigilância imunológica e, assim, permanecem indetectadas e são capazes de escapar da eliminação realizada pelo sistema imunológico. Essas células tumorais sobreviventes existem em equilíbrio com o sistema imunológico adaptativo. As células tumorais sobrevivem porque não têm antígenos para estimular uma reação imunológica; por isso, são capazes de coexistir com o sistema imunológico no microambiente. Células tumorais são capazes de aprender a liberar citocinas e quimiocinas inibidoras. Essas citocinas e quimiocinas inibem a detecção por parte do sistema imunológico, e a célula tumoral não é reconhecida como aberrante. Algumas células tumorais são capazes de secretar interleucina 10
Figura 5.1. O microambiente tumoral
Figura 5.2. Imunoedição do câncer
[I] Células mutantes geradas constantemente em um corpo [II] Imunovigilância [III] Célula imunorresistente (imunoedição do câncer) [IV] Expansão das células imunorresistentes para desenvolver tumor
De “Immune Checkpoint Blockade Opens an Avenue of Cancer Immunotherapy with a Potent Clinical Efficacy”, por K. Adachi and K. Tamada, 2015, Cancer Science, 106 (8), p. 946. Copyright 2015, A. Adachi e K. Tamada. Reproduzido com permissão.
Fonte: National Cancer Institute. Extraído de: https://visualsonline. cancer.gov/details.cfm?imageid=11033
92 Plano de Estudos de Quimioterapia e Bioterapia Pediátrica: Quarta Edição
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